雷奈酸锶防治骨质疏松症的研究进展

刘 涛综述，任成山审校

（1.重庆师范大学医院内科 400047；2.第三军医大学新桥医院消化内科，重庆 400037）

骨质疏松症以骨量减少、骨组织结构破坏导致骨脆性增加而易发生骨折为特征，多发生于老年人和绝经后妇女［1－3］。绝经后妇女骨组织更新加快，骨形成降低而骨吸收增加，引起骨量丢失。骨质疏松症常引起腕、脊椎和髋的骨折［4］。随着骨质疏松症发病率的日趋增高，其预防和治疗也日益受到人们的重视。雷奈酸锶（trontium ranelate，SR）作为治疗骨质疏松症的新型药物，既可刺激成骨细胞形成，又可抑制破骨细胞的吸收作用，具有较好的临床应用前景［5－6］。本文就SR防治骨质疏松症的研究进展综述如下。

1 SR的理化特性

SR化学药名为5－［二（羧甲基）氨基］－3－羧甲基－4－氨基－2－噻吩羧酸二锶盐，是由2个锶原子和雷奈酸形成的络合物［7－9］。锶是存在于土壤中的碱性金属元素，化学性质类似于钙元素，参与骨的钙化。锶通过增强成骨细胞活性促进骨生成，抑制破骨细胞活性而抑制骨吸收，对骨组织发育、类骨质形成、骨髓间质干细胞增殖和分化、血管形成等均有促进作用，也可增强骨质强度，调节钙代谢［10］。

人体中大约含有320mg的锶，吸收的锶99.0%储存在骨组织中，仅有0.7%的锶被溶解于细胞外液中［11］。骨组织中的锶与血液中的锶不断进行交换，并且处于动态平衡状态。人体的锶主要来源于食物、水和药物，经过胃肠道吸收进入血液循环，在血清和血浆中的锶可形成二价阳离子同蛋白结合，不易被代谢。锶主要通过尿液排出体外，由于肾小管对钙的重吸收快于对锶的重吸收，肾排泄锶的速度大于排泄钙的速度。人类机体对于SR药物有很好的生物利用度和耐受性。因此，SR可以促进成骨细胞分化，阻碍破骨细胞形成，通过促进骨形成抑制骨吸收来增加骨强度，增强骨密度，从而使肾交换达到平衡，以改善骨骼的机械抗性，而不影响骨骼钙化，并不改变骨结构晶体［12－13］。锶是钙离子受体激动剂（calcium－sensing receptor，CaSR），SR是骨形成刺激剂，可降低骨质疏松症引起骨折的风险。

2 SR的药理作用

SR具有双重药理作用［6，14］，SR一方面在成骨细胞富集的细胞中，SR能增加胶原蛋白与非胶原蛋白的合成，通过增强前成骨细胞的增殖而促进成骨细胞介导的骨形成。另一方面，能剂量依赖地抑制前破骨细胞的分化，从而抑制破骨细胞介导的骨吸收。体外研究发现，SR在骨组织培养中增加骨生成，在骨细胞培养中提高成骨细胞前体的复制和胶原的合成；通过减少破骨细胞的分化和吸收活性来减少骨重吸收，从而导致骨转化的平衡，有利于新骨生成。实验研究表明，SR可使大鼠破骨细胞的表面积和数量减少，降低骨吸收速度，保持较高的骨形成率［15］。在大鼠模型中，SR增加了小梁骨的质量、数量和厚度，从而改善了骨的强度。

SR作为一种骨形成剂，可促进骨骼细胞增殖和成骨细胞合成胶原及非胶原蛋白，但对成纤维细胞和前成骨细胞的作用并不明显。SR可使富集成熟成骨细胞的细胞群胶原和非胶原蛋白合成量增加34.0%，而对富集成纤维细胞和前成骨细胞的细胞群无上述作用。SR可通过促进前成骨细胞增殖而促进骨形成，也可通过多种途径抑制破骨细胞的活性和分化，进而降低骨的重吸收，具有抗骨吸收的作用。

3 SR的药代动力学

SR是由2个稳定的锶原子和1个雷奈酸分子组成。锶和雷奈酸的药代动力学已在健康年轻男性、健康绝经后妇女及绝经后骨质疏松症妇女，包括老年妇女长期治疗过程中进行了测定，由于雷奈酸的高极性，其吸收、分布和血浆蛋白结合率较低，在动物和人体不会有雷奈酸的累积。随着SR用药剂量增加，锶的吸收剂量也增加，但超过平台期后，其吸收量并不随用药剂量的增加而增加，可能与已达到或超过吸收饱和状态有关。

人体药代动力学试验表明，口服SR 2.0g时，锶和雷奈酸的绝对生物利用度分别为27.0%和2.5%，其胃肠道吸收则包括低剂量（小于1.0g）时的主动吸收和高剂量未饱和状态下的被动吸收，而与钙剂合用或在进食后短时间内服用，将导致锶的生物利用度下降。因此，SR的正确服用方式为每日睡前服用1次，且不能与钙剂同时服用。按0.5～4.0g／d的剂量连续服用SR 15d后，锶和雷奈酸即可达到稳态血药浓度，蓄积率分别为（9.2±3.9）%和（5.1±3.4）%。绝经后妇女连续服用SR 3～24个月后达到稳定的锶血药浓度和骨中锶钙比值［16］。

4 SR的作用机制

近年来，大量医学文献报道并支持了SR的双重药理作用机制［6］。事实上，关于骨形成机制，众所周知，SR可提高体外成骨细胞从祖细胞分化，提高成骨活性和存亡率，以及体外和体内成骨细胞诱导的破骨细胞形成。关于骨抗重吸收机制，SR减少成骨细胞分化和活性，增加其凋亡［17－18］。大量动物体内试验显示，在固定诱导的骨质减少，卵巢摘除导致的骨质疏松及自发性骨折的老鼠实验有力支持以下假设：即SR维持或减少骨形成，抑制骨重吸收。并且大量药物对比实验也证明了在骨质疏松妇女中骨形成指标的增加与骨重吸收指标的增加相关［19－20］。另外，也证明了SR在不同动物模型中对骨微结构的好处。2D和3D影像组织形态学分析显示了SR防止骨微结构的恶化，进而防止了骨强度的降低。有趣的是，在过度表达Cbfa－1／Runx 2d转基因老鼠中，在一个伴随由于自发性骨折导致的重试骨质疏松的老鼠模型中，SR明显减少了发生新骨折的风险。骨折发生率的降低与小梁骨微结构和皮质骨结构改善导致的骨密度的增加相关。

由于SR已被提出作用CaSR，CaSR参与了SR对骨保护素（osteoprotegerin，OPG）和核因子－κB受体活化因子（receptor activator of NF kappaB ligand，RANKL）表达以及细胞复制。SR增加了核糖核酸（mRNA）和OPG的蛋白质水平，并且抑制了RANKL，SR刺激了成骨细胞的复制和分化，增加骨细胞的生存［18，21－23］。成骨细胞通过介导SR的合成代谢和抗骨吸收，通过激活CaSR在抗断裂剂SR的作用机制中发挥关键作用。

大量体内、体外动物研究以及绝经后妇女的对比研究都支持SR的双重作用机制，证明了SR对皮质骨和小梁骨中骨微结构的有效性［6］。这些有效性归功于骨质中锶的存在，进而导致骨强度增加。同样，在骨质疏松的绝经后女性中用SR治疗椎体和非椎体以及髋关节骨折中也显示该有效性。在未来的研究中，对比SR和其他抗硬化蛋白治疗可能比较有趣。

5 SR的临床应用

在脊柱骨质疏松治疗干预（spinal osteoporosis therapeutic intervention，SOTI）研究中，罹患腰椎骨质疏松和至少1处脊柱骨折的白人绝经后妇女服用SR治疗3年，结果发现SR治疗第1年，脊柱骨折风险下降了49.0%，第3年下降了41.0%［24－25］。对骨质疏松症绝经后妇女的随机、双盲、安慰剂对照研究发现，SR治疗3年可使髋部骨折风险降低36.0%、脊柱骨折风险降低39.0%，显著增加股骨颈及全髋骨密度及血清骨形成标志物水平，降低血清骨吸收标志物水平［24，26］。SR治疗的常见不良反应为恶心、腹泻，但服药3个月后不良反应消失。此外，也有关于骨质疏松Ⅲ期临床试验的研究显示，SR可增加静脉血栓发病风险。

6 小 结

SR既可抑制骨吸收，又可促进骨形成，对降低骨折风险、增加骨强度和增加骨密度疗效确切。按2.0g／d的剂量服用SR可有效治疗绝经后妇女骨质疏松症，降低骨折发病风险。SR治疗不良反应小，仅导致轻微的胃肠道反应。由此可见，SR作为可用于防治骨质疏松症及其所致骨折的新型药物，具有安全、有效的特点，临床应用前景较好。

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