Raney Ni催化合成3-甲基吲哚的方法研究

茹婷婷

(吉林建筑工程学院基础科学部，长春 130118)

吲哚是一种重要的精细化工原料，广泛应用于医药、农药、香料、染料、食品和饲料添加剂等领域［1］.尤其3-甲基吲哚具有更广泛的应用，其具有强烈的粪臭味，但稀释后具有优美的花香味，常用于茉莉、柠檬、紫丁香、兰花和荷花等人造花精油的调合剂［2］.3-甲基吲哚也是重要衍生物和化学合成中间体，吲哚衍生物，如吲哚乙酸、吲哚-3-丁酸是重要的广谱性植物生长调节剂，目前主要用于促进草本和木本观赏植物插枝的生根［3］.许多生理活性很强的天然物质均为吲哚的衍生物，如中成药六神丸中的蟾酥就含有5-羟基吲哚衍生物，许多生物碱中也含有吲哚环系，常用降压药物利血平就是吲哚的重要衍生物［4-5］.所以，3-甲基吲哚的简便、经济合成方法的研究，一直是研究工作者关注的热点.吲哚传统的制备方法是采用煤焦油分馏法，由于资源有限，而且分离装置繁杂、能耗大，因而化学合成技术应运而生.本文提出了一种操作简便，产量高，耗能低，污染小的合成3-甲基吲哚的方法.

1 实验部分

1.1 试剂和实验仪器

邻硝基乙苯(AR);二甲亚砜(CP);多聚甲醛(AR);液体石蜡;甲醇钠(AR);Raney Ni VARIAN UNITY-500 MHz核磁共振仪(内标TMS，溶剂CDCl3);MAGNA—IR 560型红外光谱仪(KBr压片法);Agilient 1100 LCMsD型质谱仪;GSA-0.25型250毫升高压反应釜;PE-2400自动元素分析仪;电天平;旋片式真空泵;三用紫外线分析仪;旋转蒸发仪;79-l型磁力加热搅拌器;高效薄层板;柱层析分离柱.

1.2 3-甲基吲哚的合成路线

1.2.1 2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇的合成

图1 2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇的红外谱图

将15.1 g(0.1mol)邻硝基乙苯，20 mL二甲亚砜，1.5 g(0.05 mol)多聚甲醛，依次放入100 mL三口烧瓶中.在搅拌下，升温至50℃，期间不断加入甲醇钠甲醇饱和溶液以维持pH为9(共加入5 g).反应45 min后，停止加热，向反应体系中加入浓盐酸调pH至中性.后处理:液相分析(254 nm)结果表明，2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇峰面积百分比31.85%，其他为原料邻硝基乙苯(几乎无副反应产物).减压蒸馏所得的反应液得到棕红色2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇纯品.邻硝基乙苯共计回收10.1 g，邻硝基苯乙醇共计得到5.7 g(按已转化的邻硝基甲苯计重量收率为114%，摩尔收率为95.1%).IR(KBr):3 547，3 374，3 073，2 974，2 937，2 878，1 608，1 576，1 523，1 355，1 195，1 037，1 013，853，785，748，711 cm-1;13C NMR(500 MHz，CDCl3)δ:150.87，138.39，132.92，128.47，127.37，124.29，67.88，36.59，17.78;1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ: 7.767～7.737(dd，J=1.2，8.1 Hz，1 H，ArH)，7.611～7.556(dt，J=1.5，4.5 Hz，1 H，ArH)，7.512～7.481 (dd，J=1.5，8.1 Hz，1 H，ArH)，7.392～7.335(m，1 H，ArH)，3.788(br s，2 H，CH2)，3.550～3.482(m，1 H，CH)，1.725(br s，1 H，OH)，3.171～3.139(d，J=6.9 Hz，3 H，CH3).图1为2(2-硝基苯基)-丙-醇的红外谱图.

1.2.2 2-(1-羟基丙-2-基)苯胺的合成

图2 2-(1-羟基丙-2-基)苯胺的红外谱图

将20 g 2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇，100 mL液体石蜡加入至GSA-0.25型250 mL高压反应釜，加入2.12 g Raney Ni催化剂.试漏，用4×2 MPa氢气赶气.开始搅拌，升温至90℃，通氢压至2 MPa反应.4.5 h后，基本上不吸氢，反应结束.卸压，卸出反应液，过滤除去Raney Ni催化剂后静置，分层，分液，无水硫酸镁脱水后得到棕红色2-(1-羟基丙-2-基)苯胺15.28 g，收率91.6%，HPLC纯度＞99%.IR(KBr):3 378，3 065，3 031，2 965，2 929，2 874，1 624，1 583，1 497，1 453，1 381， 1 298，1 255，1 155，1 094，1 034，1 314，751 cm-1;13C NMR(500 MHz，CDCl3)δ:144.86，129.41，127.37，126. 61，119.74，116.84，68.67，35.70，16.84;1HNMR(500 MHz，CDCl3)δ:7.137～7.083(dt，J=1.2，8.1 Hz，1 H，ArH)，7.062～7.032(dd，J=1.5，7.5 Hz，1 H，ArH)，6.847～6.794(dt，J=1.2，7.2 Hz，1 H，ArH)，6.731～6. 701(dd，J=1.5，7.8 Hz，1 H，ArH)，3.814～3.652(m，4 H，CH2and NH2)，3.147～3.078(m，1 H，CH)，1.591 (br s，1 H，OH)，1.283～1.259(d，J=7.2 Hz，3 H，CH3).图2为2-(1-羟基丙-2-基)苯胺的红外谱图. 1.2.3 3-甲基吲哚的合成

图3 3-甲基吲哚的红外谱图

取10.39 g 2-(1-羟基丙-2-基)苯胺，1.5 g Raney Ni催化剂，10 mL液体石蜡放于50 mL三口瓶中.三口瓶装备有接液器，球形冷凝管，机械搅拌和温度计.氮气置换整个体系后，开始搅拌，升温至220℃反应，TLC监控反应进程;4.5 h后反应完成，共收集馏出液共计1.5 g.将体系冷却至80℃，趁热过滤掉Raney Ni，HPLC分析反应液转化率100%，选择性92.4%.滤液冷却后从液体石蜡中析出黄色鳞片状晶体(3-甲基吲哚粗品)，重7.2 g，依此计算的收率79.9%.柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚=5%～30%梯度洗脱)，可得到白色晶状固体3-甲基吲哚.IR(KBr):3 408，3 053，2 925，2 858，1 454，1 345，1 300，1 246，1 229，1 084，1 006，798，739 611，580 cm-1;13C NMR(500 MHz，CDCl3)δ:136.47，128.50，122.09，121.78，119.34，119.07，111.98，111.16，9. 91;1HNMR(500 MHz，CDCl3)δ:7.861(s，1 H，NH)，7.598～7.570(dd，J=0.6，7.2 Hz，1 H，ArH)，7.360～7. 330(dd，J=1.2，7.8 Hz，1 H，ArH)，7.218～7.094(m，2 H)，6.971～6.961(dd，J=0.9，1.5 Hz，1 H，ArH)，2. 340～2.336(d，J=1.2 Hz，3 H，CH3).图3为3-甲基吲哚的红外谱图.

2 结果与讨论

2.1 空间位阻和电子效应对反应的影响

邻硝基乙苯的苄基位连有一个甲基，甲基的供电效应使苄基位氢更不容易被碱夺除;另外，相邻甲基的空间位阻同样使羟甲基化反应变得困难.这两种情况的存在都使苄基位反应活性不高，可能需要更强的碱才能催化该反应.所以在简单而不成功地尝试了20%NaOH水溶液(收率仅4.1%)后，采用醇钠催化羟甲基化反应获得了成功(2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇单程收率提高至31.85%).由于苄基上已经有一个甲基，再加上一个羟甲基后，由于空间位阻较大，很难在同一位置继续发生二缩反应，因此，该反应的选择性比较好.尝试过一次邻硝基乙苯的羟甲基化放大实验(邻硝基乙苯投料量1 100 g)，但由于条件没控制好(可能是因为二甲亚砜含水，将醇钠催化剂分解的原因)，2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇单程收率只有18%左右.即便如此，通过该反应也获得了足够量的2-(2-硝基苯基)-丙-1-醇纯品用于下步反应.这样，我们采用氯霉素工业大量副产物邻硝基乙苯为原料，经过羟甲基化、催化氢化，以及催化环合三步反应，成功地合成了3-甲基吲哚，总收率69.6%.这为邻硝基乙苯的利用开辟了一条新的途径，具有较高的环保和经济价值.

2.2 反应机理的研究

对于邻氨基苯乙醇在Raney Ni催化剂下生成吲哚的机理这一问题，瑞士联邦理工学院的Hammerschmidt认为，邻氨基苯乙醇环合机理是先脱水环合成吲哚啉，然后再脱氢成吲哚.而日本的Watanabe等也研究了邻氨基苯乙醇的环合反应，他们认为，反应是先脱氢，再环化为吲哚.笔者认为，这一反应的机理应属于上述两种机理之一，至于具体是哪一种，还有待实验论证.

本文对这一问题进行了验证，Hammerschmidt所提出机理涉及的中间体吲哚啉可以很方便从市场上买到，便于验证，所以，本文先假设反应是按照Hammerschmidt所提出的先脱水，再环合的机理进行.首先采用市购的吲哚啉测定了其在Raney Ni催化剂下的最低脱氢温度，实验条件为10.0 g吲哚啉，2.0 g Raney Ni，50 mL液体石蜡.用氮气置换体系后，开始搅拌并加热，从50℃开始，每隔10℃左右稳定一段时间(15 min左右)，取样分析，以确定吲哚出现的最低反应温度.实验结果表明，在上述反应条件下，吲哚啉在90℃～100℃左右开始脱氢生成吲哚.随后本文又测定了邻氨基苯乙醇生成吲哚的最低反应温度.实验条件和操作方法同吲哚啉脱氢实验.实验结果表明，在上述反应条件下，邻氨基苯乙醇在110℃左右开始生成吲哚.这两个实验说明，吲哚啉的脱氢温度和邻氨基苯乙醇生成吲哚的温度(如果是按照Hammerschmidt的机理进行，可以认为是脱水温度)相近，如果反应是按照Hammerschmidt所提出的先脱水，再环合的机理进行的话，那么，在体系中应该有可能检测出吲哚啉的存在.但在该实验条件下，并没有发现体系中有吲哚啉的存在.由此看来，其机理很可能与Watanabe所提出的一样，即先脱氢，再环合成吲哚.

根据所得到的实验结果，我认为在Raney Ni催化下，邻氨基苯乙醇的环化机理如图4所示.

图4 Raney Ni催化下邻氨基苯乙醇环化机理

3 结语

此合成路线借鉴了Watanabe吲哚［6-7］合成及Ryuichi［8］的邻氨基苯乙醇环合条件，以邻硝基乙苯为原料，首先用甲醛对苯环上的乙基进行羟甲基化合成邻硝基苯乙醇，然后采用Raney Ni为催化剂催化邻硝基苯乙醇氢化还原，以及邻氨基苯乙醇的闭环，最终合成了3-甲基吲哚，三步反应总收率77.7%.并且对反应空间位阻和电子效应进行了讨论，为邻硝基乙苯的利用开辟了一条新的途径，也提供了一种操作简便，产量高，耗能低，污染小的合成3-甲基吲哚的方法.

［1］吴立军，吴继洲，王锋鹏.天然药物化学［M］.北京:人民卫生出版社，2003:367-370.

［2］Saxton J E.Indoles［M］.New York:John Wiley，1983，876-882.

［3］Yoshio B，刘 湘.吲哚生物碱药物［J］.国外医药，1989，4(2):54-68.

［4］杨秀伟.天然产物化学手册-生物碱［M］.北京:化学工业出版社，2005:228-312.

［5］Prabhakar C，Kumar N V，Reddy M R，et al.Process Research and Development of Melatonin［J］.Organic Process Research＆Development，1999，3(2):155-160.

［6］Richou R M，Lallouette P，Richou H.Anti-inflammatory activity of inflammatory ubstances.Action of abrin and saponin on inflammation induced with taphylococcal toxin［J］.C.R.Acad.Sci.，1967，264(20):2426-2428.

［7］Chakeaborty A，Chowdhury B K，Bhattacharya P.Clausenol and Clausenine-twocarbazole alkaloids from Clausena anisata［J］.Phytochemistry，1995，40(7):295-298.

［8］Harada T，Katsuhira T，Hattori K，et al.Stereoselective synthesis of gem-Disubstituted cyclopropanes from gem-dibromocyclopropanes［J］.Tetrahedron Lett.，1989，159(30):6035-6038.