来氟米特治疗狼疮性肾炎临床分析

朱勇

狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)最常见的内脏损害，而肾脏损害是预测SLE死亡的重要指标，并与生存期缩短独立相关［1］。其治疗包括诱导缓解治疗和维持治疗，诱导缓解通常应用皮质激素+环磷酰胺(cytoxan，CTX)较多，但因CTX不良反应较大，其长期应用受到限制。来氟米特(leflunomide，LEF)是一种新型免疫抑制剂，具有抑制T淋巴细胞的免疫应答作用。本文通过对我院2009年9月至2011年5月收治的37例狼疮性肾炎患者临床资料进行随机对照研究，观察LEF治疗LN的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年9月至2011年5月收治的LN患者37例，均符合美国风湿病协会1997年制定 SLE诊断标准［2］，狼疮基本活动指数(systemic lupus erythematosus dis-ease activity index，SLEDAI)＞9。排除孕妇及哺乳期女性及使用免疫抑制剂相关禁忌证者。所有患者均签订治疗知情同意书。37例患者均为初次治疗，且未使用过糖皮质激素及免疫抑制剂(如CTX、霉酚酸酯类等)。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，其中观察组19例，男3例，女16例;年龄18～61岁，平均年龄(33.10 ±8.25)岁;血清白蛋白(ALB)平均(25.61±9.62)g/L，24 h 尿蛋白定量平均(3.36 ±0.41)g/d，血清补体C3平均(0.68 ±0.25)g/L，SLEDAI评分平均为(10.82 ±1.74)，血肌酐(Scr)平均(173.62 ± 72.26)μmol/L，抗 ds-DNA滴度平均621.56±42.62;对照组18例，男3例，女15例;年龄20～61岁，平均年龄(35.15±7.34)岁，ALB 平均(25.84 ±9.27)g/L，24 h尿蛋白定量平均(3.24 ± 0.38)g/d，血清补体C3 平均(0.71 ±0.27)g/L，SLEDAI评分平均 11.25 ±1.96，Scr平均(170.65±76.24)μmol/L，抗 ds-DNA 滴度平均 619.23 ±46.21。以上指标2组差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法 2组患者均给予基础糖皮质激素泼尼松片治疗，每天口服1 mg/kg(剂量50～60 mg/d)，连用 4周后根据患者的病情和耐受情况，逐步减量，至6个月时减少至维持剂量5～10 mg/d;观察组同时给予LEF 20 mg/d治疗，持续6个月，用药过程中依据患者的具体情况尤其是不良反应酌情改量或停用。对照组采用CTX 1.0 g/1.73 m2加入0.9%氯化钠溶液100 ml静脉滴注，1次/月，6个月为1个疗程。

1.3 观察指标 对2组患者用药期间的临床状况进行观察评估，以判断疗效和预后。监测指标包括体质量、血压、血常规、尿常规及尿沉渣、ALB、SCr、24 h尿蛋白定量、肝肾功能、抗双链DNA抗体滴度、补体C3。治疗6个月后行SLEDAI评估及疗效分析，记录所发生的不良反应，并对严重者及时进行处理。

1.4 疗效判断标准 完全缓解:临床症状、体征均消失，24 h尿蛋白定量＜0.3 g，尿沉渣检测正常，ALB及Scr正常;部分缓解:临床症状体征明显妤转，尿蛋白及尿红细胞明显减少，24 h尿蛋白定量较治疗前下降50%以上，肾功能好转;无效:临床症状、体征无明显好转或尿蛋白及红细胞无明显示改变，24 h尿蛋白定量较治疗前下降50%以下。完全缓解与部分缓解合计为有效［3］。

1.5 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗后观察组有效率优于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

2.2 2组观察指标比较 2组除血清补体C3外，其他各项指标与治疗前比较，差异有统计学意义(P＜0.05);2组血清补体C3虽较治疗前有一定改善，但差异无统计学意义(P＞0.05)，而观察组与对照组治疗后抗ds-DNA滴度比较，降低更明显(P＜0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后临床指标变化比较±s

表2 2组治疗前后临床指标变化比较±s

注:与治疗前比较，*P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

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2.3 不良反应 2组不良反应发生率比较差异有统计学意义(P＜0.05)。2组发生不良反应的患者，均经对症处理后缓解，未影响治疗。见表3。

表3 2组不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨论

肾脏是SLE最常受累的内脏器官之一。通过临床检查发现几乎100%的SLE患者肾脏都有受累，而且LN是SLE患者发展至ESRD或死亡的最常见原因。因此，LN的诱导缓解对于控制狼疮活跃至关重要。传统的LN治疗方案是糖皮质激素和CTX联合应用，虽然能够明显提高LN的疗效，但CTX的不良反应发生率高［4］，其毒副作用以骨髓抑制、肝毒性等为主，特别是继发感染率较高，且起效较慢。借鉴目前类风湿关节炎治疗的原则，采用2种或2种以上免疫抑制剂联合免疫干预治疗，这样不仅能提高疗效，而且可以降低每种免疫抑制剂用量，减少药物毒副作用。LEF是一种新型免疫抑制剂，通过抑制二氢乳酸脱氢酶的活性而抑制嘧啶的合成，抑制B淋巴细胞的增殖而减少抗体的生成，抑制核因子NF-κB的活化而阻断炎性因子的表达，抑制辅助性T细胞(Th1)效应细胞的活化而调节Th1淋巴细胞向Th2淋巴细胞分化等多途径的免疫效应。LEF已广泛用于治疗类风湿性关节炎，近年来，氟米特在LN的治疗中取得了一定疗效。初步结果显示LEF诱导治疗LN的疗效与CTX相当，而肝功能损害及骨髓抑制等不良反应发生率明显低于CTX［5］。本组研究显示，以LEF联合小剂量糖皮质激素为治疗方案的观察组与CTX治疗的对照组临床疗效比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但2组不良反应发生率比较，观察组明显低于对照组，组间发生率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，与文献报道［5］一致。2组抗ds-DNA滴度较治疗前均有明显下降，但观察组抗ds-DNA滴度下降更显著，组间比较差异有统计学意义(P＜0.05)，提示氟米特联合小剂量糖皮质激素治疗LN可能具有更强地减少自身抗体产生的能力。

1 Danila MI，Estel GJ，Zhang J，et al.Renaldamage isthemost important predictor of mortality within the damage index:datafrom LUMINA LXIV，a multiethnic US cohort.Rheumatology(Oxford)，2009，48:542-545.

2 王海燕主编.肾脏病学.第3版.北京:人民卫生出版社，2008.1326-1330.

3 邹霓，谢冰，李建设.环磷酰胺冲击联合来氟米特治疗难治性狼疮肾病36例的临床疗效.中国医师进修杂志，2011，34:34-36.

4 于峰，赵明辉.免疫抑制剂在狼疮性肾炎治疗中的应用.中国实用内科杂志，2009，29:498-500.

5 胡伟新，章海涛，孙海鸥，等.来氟米特维持治疗狼疮性肾炎的临床疗效.肾脏病与透析肾移植杂志，2008，17:224-228.