妊娠期母体维生素D水平对胎儿骨代谢的影响

朱燕，肖建平，廖祥鹏

(1.无锡市妇幼保健院产科，江苏无锡 214002;2.无锡市妇幼保健院新生儿科，江苏无锡 214002)

维生素D缺乏是一个世界性的问题。维生素D是胎儿生长发育过程中的重要调节激素，与妊娠期疾病相关。同时，胎儿骨骼的正常生长发育是人体骨骼健康的基础;妊娠期母体维生素水平不仅影响胎儿期的骨骼生长发育，对儿童期甚至成人期的骨骼生长发育和骨矿代谢也有一定的影响［1］。作者对妊娠期母体维生素D水平与胎儿骨代谢的关系，以及妊娠期妇女维生素D的干预作一综述。

1 妊娠期母体维生素D水平的变化

妊娠期孕妇维生素D的需求会随着妊娠进展不断增加，研究发现，妊娠期母体的维生素D水平较非孕期明显增加。体外研究发现，人体子宫内膜、蜕膜组织可以合成 1，25(OH)2D3和 24，25(OH)2D3，胎盘可以合成 24，25(OH)2D3［2］。此外，孕期肾脏合成的1，25(OH)2D3较非孕期明显增加，特别是孕晚期，孕妇1，25(OH)2D3水平是孕前或产后妇女的2倍［3-4］。

1，25(OH)2D3通过增强母体肠道钙吸收的作用来满足妊娠期胎儿对钙增长的需求，促进胎儿骨骼骨化。在晚孕期母体1，25(OH)2D3促进钙结合蛋白合成的作用以增加钙的吸收［5］。同时，孕期维生素D受体基因的表达水平也会上升。从孕早期到孕中期，蜕膜的维生素D受体基因的表达水平明显上调;而在孕中晚期，胎盘维生素D受体基因的表达亦明显上调，其中以孕中期最明显［6］。

2 妊娠期母体维生素D与胎儿的关系

近来研究发现，胎儿血清钙的平衡需要甲状旁腺激素和甲状旁腺激素相关蛋白的调控而不是维生素D和骨化三醇［7］。妊娠期胎儿的钙吸收并不依赖维生素D促进的肠钙吸收，只有在出生后新生儿逐渐依赖于肠钙吸收的机制［8-9］。胎儿血清钙主要通过胎盘主动转运从母体获得［7，10］，因此母体的血清钙水平对胎儿的血清钙水平有一定的影响，而母体血钙水平受母体维生素D水平的影响。此外，有学者认为妊娠期母体维生素D水平与胎儿维生素D水平有关，Wang等［11］研究发现，脐血 25(OH)D3的浓度［(14.7 ±7.8)nmol·L－1］平 均 为 孕 妇 血 25(OH)D3浓 度 ［(30.3 ±10.2)nmol·L－1］的 37.3%，两者之间呈正相关。因此，影响母体维生素D水平也会对胎儿维生素D水平产生影响。

3 影响母胎维生素D水平的因素

3.1 母体相关因素

3.1.1 季节 季节是影响人体维生素D水平最主要的原因，人体90%以上的维生素D由皮肤内7-脱氢胆固醇经紫外线照射合成。不同季节紫外线照射强度有差异，冬季紫外线强度较弱，导致维生素D的合成减少。有研究通过测定不同季节母胎间的25(OH)D水平发现，在影响母体与胎儿25(OH)D水平的因素中，季节因素最为明显。夏秋季母体和胎儿的25(OH)D水平明显高于冬春季［12-13］。

3.1.2 日光暴露 人体日光暴露程度与接受紫外线照射量有关。云雾、空气污染、海拔高度、服饰和防晒剂等均会影响人体日光暴露。有研究显示，维生素D缺乏性佝偻病的发生率与空气污染显著相关［14］。海拔高的地区，由于空气相对稀薄，到达地表的紫外线量也较多。皮肤暴露于否也会影响紫外线的照射，全身穿衣服而不戴帽子的婴儿与只戴着尿布的婴儿相比，前者大约需要4倍的暴露时间才能得到等量的25(OH)D［15］。此外，防晒剂会吸收阳光中的紫外线，某些防晒剂可以减少95%以上的维生素D合成［16］。

3.1.3 肤色(种族) 有报道显示，生活在同一地区的白种人的维生素D水平较非白种人高［17］，此外研究发现，在美国有29%的黑人妇女和5%的白人妇女维生素D缺乏，约有54%的黑人妇女和47%的白人妇女维生素D水平不足［18］。考虑其原因与非白种人肤色深影响紫外线的吸收有关。

3.1.4 户外活动量 研究显示，每日户外活动量＜0.5 h是人体维生素D水平低下的危险因素之一［17］。冬季在室内停留时间较长、常穿遮阳衣物的人有1/3缺乏维生素D［32］。此外户外活动还有利于增加骨负荷，刺激骨合成［19］。

3.2 胎盘相关因素

妊娠期胎儿通过胎盘从母体获得维生素D［10］。虽然没有相关的人体数据，但对大鼠的研究表明，胎盘能够运输25(OH)D3和24，25(OH)2D3，但不转运1，25(OH)2D3［20］。此外，有研究显示孕妇1，25(OH)2D3的浓度高于胎儿时，有助于维生素D从母体运输到胎儿［3］。因此妊娠晚期胎盘功能不良和提前老化均会导致胎儿维生素D吸收不良，进而影响胎儿的骨骼生长。Holroyd等［21］对914对母亲和新生儿进行了研究，在妊娠第19周时超声检测胎盘体积，并在胎儿出生后2周内测量胎儿骨密度和骨矿含量，得出结论:妊娠第19周时胎盘大小与与新生儿骨密度和骨矿物含量呈正相关。Holroyd等认为这种影响可能与胎盘功能有关。可见，整个妊娠期的胎盘功能对胎儿骨骼生长都具有一定的影响。

3.3 体液调节因子

参与胎儿血钙调节的因子有1，25(OH)2D3、甲状旁腺激素(PTH)、降钙素(CT)、生长激素(GH)、胰岛素生长因子(IGF-1)等，其中1，25(OH)2D3、PTH 对调节胎儿血钙有较重要的作用。妊娠期母体1，25(OH)2D3的活性提高可增加母体钙的吸收，以便孕期有充足的钙提供给胎儿。同时1，25(OH)2D3对其本身具有负反馈调节的作用，当体内1，25(OH)2D3水平较高时会抑制其本身羟化合成。妊娠期PTH不但可以调节胎盘对钙的转运［22］，还可以刺激母体1，25(OH)2D3的合成。

4 妊娠期母体维生素D对胎儿骨密度、骨量和骨形态学的影响

4.1 妊娠期母胎维生素D水平与胎儿骨密度

妊娠期母胎维生素D水平均会对胎儿骨密度产生影响。Wang等［11］对32例出生3 d以内的新生儿及其母亲进行了骨超声波检测发现，新生儿脐血25-(OH)D3的水平与其骨密度SOS值有显著相关性，认为母亲与胎儿维生素D的营养状况与胎儿的骨骼发育密切相关。近来Liao等［23］通过超声测量胎儿出生时胫骨SOS值，比较血清25(OH)D水平和胎儿出生时骨生长的关系，结果显示妊娠期母体25(OH)D水平与胎儿出生时骨强度值成正相关，同时胎儿脐血25(OH)D水平也与胎儿出生时的强度值成正相关。

4.2 妊娠期母体维生素D水平与胎儿骨量

妊娠期母体维生素D水平不足会影响胎儿骨矿物质积累。Viljakainen等［24］认为，母体妊娠期的维生素D水平与胎儿出生时的骨量相关。他们通过对125名孕妇的纵向随访研究发现，妊娠期维生素D浓度高于中位数的母亲的新生儿与维生素D浓度低于中位数的母亲的新生儿相比，前者出生体重较高，并且其骨矿物质含量(BMC)和骨横截面积(CSA)也较高，但骨密度(BMD)无显著差异。

4.3 妊娠期母体维生素D水平与胎儿骨形态学

妊娠期母体维生素D浓度与胎儿骨骼发育有关。Mahon等［25］通过对南安普顿424名孕妇及其胎儿的前瞻性队列研究发现，在妊娠第19周母体维生素D浓度较低时会影响胎儿股骨干骺端横截面积和股张开指数，但与胎儿股骨长度不相关。可见孕期母体维生素D对胎儿骨形态学的影响在妊娠早期就已经发生。Ioannou等［26］也进行了一项研究来检测母体维生素D水平与胎儿骨骼的关系，他们测量了357名妊娠34周孕妇的维生素D水平及其胎儿股骨体积(FV)和出生后近端干骺端横径(PMD)，发现25(OH)D水平和FV、PMD之间有显著相关性，他们认为25(OH)D浓度可以作为胎儿骨发育的一个预测指标。

4.4 胎儿期骨骼发育的远期影响

母体维生素D对胎儿骨骼发育的影响直接关系到婴儿骨骼发育，甚至影响人体一生的骨骼生长发育过程。母体孕期维生素D缺乏直接导致婴儿期先天性佝偻病的发生率增加［27］。同时，Harvey 等［28-29］通过对1991至1992年在南安普顿医院出生的198名儿童的纵向研究发现，母亲妊娠后期维生素D不足会影响9岁儿童全身和腰椎的骨矿物质含量［28-29］。

5 妊娠期母体维生素D的补充

维生素D的缺乏普遍存在，尤其是育龄妇女和婴幼儿［30］。妊娠期约有20% ～85%的孕妇维生素D缺乏［18，31］。为了保证胎儿骨骼的正常生长发育，需要补充一定量的维生素D。

为保持足够量的维生素D水平，适当的户外活动和富含维生素D和钙的饮食非常重要。适当日光暴露可以满足孕妇合成充足的维生素D，但不提倡剧烈阳光暴露。有观点认为:取决于居住的地理纬度、日光强度、季节、皮肤颜色和使用防晒霜等因素，人体每周两次在上午10时和下午3时之间太阳下暴露前臂和部分腿5～30 min，就可以获得足够的维生素D［32-34］。而孕期摄入含维生素D来源的食物如肉类、鸡蛋、鱼类等，通常不能充足提供孕妇所需维生素D［35］。

由于在妊娠19周以前维生素D不足就会影响到胎儿的骨骼发育［25］，因此建议孕妇在妊娠早期开始就应该补充维生素D，改善妊娠期维生素D的水平。关于孕妇维生素 D补充的剂量目前分歧很大［33，36-37］。研究表明，每天摄入400 IU剂量的维生素D不足以维持孕妇、哺乳妇女及其后代充足的维生素D浓度［38］。一般认为，在饮食摄入和(或)皮肤合成不足的情况下每天补充800-1 000 IU的维生素D是安全的，有些作者强调需要维生素D补充剂需超过1 000 IU·d－1。为了维持维生素D和钙水平，加拿大儿科协会推荐孕妇和哺乳期妇女补充维生素 D 2 000 IU·d－1［37］。也有作者提议孕7个月时补充1次单剂量的80 000～100 000 IU的维生素D［39］。2011年美国内分泌专家组通过对维生素D的评估，认为每天600 IU的维生素D不足以纠正孕妇和哺乳妇女的维生素D缺乏症，建议维生素D缺乏的孕妇和哺乳期妇女每天补充1 500～2 000 IU维生素D［40］。关于妊娠期妇女维生素D的最佳水平和最佳补充剂量仍未有一个统一意见，仍需要进一步的研究。

6 展 望

维生素D缺乏是一个全世界性的问题，维生素D不足、需要补充的高危人群包括孕妇、乳母、新生儿等。鉴于维生素D缺乏对人体影响的广泛性，需加强研究孕妇维生素D对胎儿骨骼发育的影响和远期效果，以及维生素D对母婴妊娠结局的影响;同时，鉴于维生素D干预剂量的不统一，需开展孕妇维生素D缺乏的流行病学研究，鼓励设计合理的大样本、多中心的孕妇维生素D干预研究，从而制定我国孕妇妊娠期维生素D的合适补充计划。

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