免疫调节剂在防治脑卒中相关性感染中的应用

石丽媛，闫福岭

(1.东南大学医学院，江苏 南京 210009;2.东南大学附属中大医院神经内科，江苏南京 210009)

1 脑卒中后存在免疫抑制

感染是急性脑卒中患者的常见并发症之一，Vargas等将其命名为脑卒中相关性感染(SAI)，发生率高达21% ～65%［1］，直接影响脑卒中患者的预后。SAI的危险因素除了年龄、昏迷、高热、肺部疾病、心脏病变、卒中史、机械通气、脑中线移位、入院时血糖水平、急性生理与慢性健康评估I(APACHE)评分、鼻饲管和导尿管的使用状况外，还包括卒中后的免疫抑制状态。

早在1974年Howard等［2］就提出了脑卒中后存在外周免疫抑制，并认为是脑卒中后感染易感性增加的一个原因。2003年Prass等［3］通过动物实验也证明，脑卒中后确实存在一定程度的免疫抑制，并提出脑卒中诱导的免疫缺陷综合征(stroke－induced immunodeficiency syndrome)。Prass等证明，在大脑中动脉闭塞模型鼠的鼻腔接种200集落形成单位的肺炎链球菌，即可发生严重的肺炎和菌血症。然而，假手术鼠发生相类似的感染则需要200 000集落形成单位，说明对正常鼠无害的少量细菌，即可造成卒中模型鼠严重的肺炎和菌血症，因此推断脑卒中可导致机体免疫功能抑制。

2 卒中后免疫系统的相应改变

脑卒中后免疫系统存在多方面的的改变，主要表现为免疫细胞数量减少、功能下降及细胞因子水平改变、免疫器官变化。

2.1 免疫细胞的变化

Prass等［3］观察野生型小鼠的脑卒中模型发现，脑卒中可引起广泛的淋巴细胞凋亡，包括B细胞、T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)，也使得Th1(辅助性T细胞1)和Th2产生的细胞因子发生转变，肿瘤坏死因子(TNF－α)和 γ－干扰素(INF－γ)等细胞因子水平降低。Vogelgesang等［4］对46例脑卒中患者的免疫细胞分析发现，脑卒中后12 h内，人体免疫系统中的CD4+T细胞数量有直接且明显的下降，而且在卒中后继发性感染的患者中CD4+T细胞数量的恢复将延迟。Klehmet等［5］进行的一项随机、双盲、对照研究发现，脑卒中后患者有明显的CD4+Th细胞数量减少。

2.2 细胞因子水平的改变

Klehmet等［5］证实，脑卒中患者在CD4+T胞数量减少的同时，其产生的INF－γ也迅速下降;而已经存在卒中后感染的患者在感染早期即有血浆白细胞介素－6(IL－6)水平及尿去甲肾上腺素水平升高;同时Klehmet等还证实，脑卒中后若抗炎因子IL－10水平高，即使预防性使用抗生素同样也会发生感染。本课题组张金华等［6］发现，大鼠大脑中动脉闭塞后促炎细胞因子IL－1β和IFN－γ水平显著升高，抗炎细胞因子IL－10水平显著降低。

2.3 免疫器官的变化

Offner等［7］在右侧大脑中动脉闭塞的小鼠模型中观察到，脾脏及胸腺的体积变小，甚至不能形成明显的生发中心而只是局部淋巴细胞的松散聚集。

3 有关免疫增强剂

免疫增强剂是指单独或同时与抗原使用时能增强机体免疫应答的物质，研究涉及免疫学和药学。免疫增强剂的种类多达上百种，主要包括矿物质类(硒、锌等)、中草药类(黄芪、白芍、芦荟、当归、人参等)、免疫佐剂类(蜂胶、弗氏佐剂等)、微生物制剂类(卡介苗、霍乱毒素B亚单位等)、维生素类(维生素A、维生素E等)、氨基酸类(精氨酸、亮氨酸等)、激素或激素样物质类(生长激素、胸腺肽等)、核酸制剂类、人工合成类(左旋咪唑、匹莫多德等)以及其他免疫增强剂，如干扰素、蜂花粉、热休克蛋白。目前临床上较常用的免疫调节剂有胸腺肽、匹多莫德等。

3.1 胸腺肽的生物学机能

胸腺肽α1(Tα1)是胸腺肽中最主要的活性成分，属于一种生物反应调节剂，正常成人血浆中Tα1的浓度为0.1 ～1 μg·L－1，内源性的 Tα1 可以在血浆中检测到，但是目前内源性Tα1的来源、调节和释放机制仍然未知。Tα1广泛存在于胸腺上皮细胞、外周血、垂体、精液、滤泡液和羊水中。尽管Tα1的作用机制还不太清楚，但已经发现其在机体免疫应答过程中扮演重要的角色，并且认为其可能是通过增强T细胞功能而调节免疫系统的，概括起来大致有以下几个方面:(1)诱导和促进胸腺细胞的分化和成熟。Tα1可促进胸腺内的干细胞转化为T淋巴细胞，并进一步分化为T细胞不同的功能亚群，这是Tα1最基本的调节作用。(2)刺激干细胞增殖并促进NK细胞，CD4+、CD8+T细胞的产生。将Tα1加入骨髓干细胞与胸腺上皮共同培养时，可增加CD4+T细胞的数量及IL－7的产量(胸腺生成素的刺激因子)［8］。Tα1能增强患者体内CD3+、CD4+、CD8+T细胞产物的免疫调节作用，特别是慢性乙型肝炎(CHB)和癌症患者以及甲型流感病毒感染小鼠和应用皮质醇后免疫功能受抑制的小鼠［9］。(3)在 TNF－α 存在或不存在的条件下，Tα1 可促进骨髓来源的树突状细胞(DC)成熟分化并增强其功能，而DC直接影响T细胞的成熟和分化［10］。

3.2 胸腺肽在感染中的作用

已有众多关于Tα1在临床上应用的研究。杨平满等［11］将耐药铜绿假单胞菌性肺炎的老年患者分为Tα1联合抗菌药物治疗组和抗菌药物常规治疗对照组，结果治疗组有效率为81.82%，明显高于对照组的52.17%。朱红俊等［12］用 Tα1 辅助治疗重症肺炎，能够改善机体细胞免疫功能的失调，使免疫功能上调，增强机体的抗感染能力，对于存在免疫功能失调的老年重症肺炎患者，将更利于缓解病情和改善预后。也有人认为，Tα1可改善医院获得性肺炎老年的患者细胞免疫功能，减少老年医院获得性肺炎的发生［13］。还有学者研究发现，老年2型糖尿病重症肺炎患者的细胞免疫功能降低，临床上表现为机体的易感性，但经Tα1治疗后细胞免疫功能趋于正常［14］。王志海等［15］发现，Tα1治疗组患者院内获得性肺炎发生率较常规治疗组低(P＜0.05)，而且治疗后治疗组患者的C反应蛋白、白细胞计数恢复显著(P＜0.05)。

4 其他卒中后感染的预防方法

脑卒中后免疫抑制可能是机体防止炎症过度、脑组织进一步受损的一种保护机制，但却以增高感染风险为代价。然而一旦发生卒中后感染将会大大延长患者住院天数，增加医疗费用，导致患者预后极差。因此，积极预防卒中后感染显得刻不容缓。根据脑卒中后免疫抑制的可能机制，可通过增强副交感的抗炎作用，对抗HPA轴功能及应用免疫增强剂等方面来在临床上进行干预。

4.1 抗炎治疗

炎症是一种相互促发和扩大的级联反应，其中相关的信号通路、活性分子和效应细胞极多，选择最合适的靶点是抗炎治疗策略的关键。现有的炎症干预措施包括重组组织型纤溶酶原激活剂、阿司匹林和其他抗血小板药、他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制药和血管紧张素Ⅱ受体阻滞药，这些药物呈多效性，除溶栓、抗血小板、降胆固醇、降血压作用外，都具有抗炎作用。亚低温可减轻炎症反应，糖皮质激素可对严重脑水肿患者有效。还有抗白细胞策略，如应用抗ICAM－1单克隆抗体阻断白细胞在脑组织的浸润;抗细胞因子策略，如拮抗 TNF－α 和 IL－l［16］。

脑卒中后血脑屏障遭到破坏，T淋巴细胞在中枢神经系统也能诱导免疫反应。研究发现，诱导机体对脑组织磷脂碱性蛋白免疫耐受可缩小梗死体积，反之则会加重卒中［17］。MCP－1(CCL2)是一种诱导脑组织白细胞浸润的主要趋化因子，与其受体CCR2构成CL－L2/CCR2轴，具有调节血脑屏障通透性的功能;抑制CCL2/CCR2轴可减轻脑水肿、减少白细胞浸润和炎症介质表达［18］。T淋巴细胞和B淋巴细胞是细胞免疫和体液免疫的重要组成成分，重症联合免疫缺陷小鼠大脑中动脉栓塞后，脑梗死体积显著小于野生型小鼠，推测可能与脑组织产生的多种细胞因子和趋化因子减少，脾细胞数量下降及其产生的大多数促炎介质减少有关［19］。TNF－α仅具有双重效应，既可引起炎症损伤，同时也具有神经保护效应;IL－6也是一种多效性细胞因子，兼有促炎和抗炎性质。因此，仅仅阻断TNF－α 或 IL－6 的确切效应难以预测［20－21］。相对而言，阻断IL－1的抗炎策略可能更有前景，因为IL－1虽然对正常脑功能的调节作用微弱，却与缺血性脑损伤密切相关。IL－1受体拮抗剂(IL－1ra)可高度选择性阻断IL－1的所有作用，大脑中动脉栓塞后3 h给予IL－1ra具有神经保护作用。目前，IL－1ra的抗炎作用在动物实验和临床试验中均得到证实。最近，一项Ⅱ期随机试验再一次证实了IL－1ra治疗卒中患者的有效性和安全性［22］。

4.2 抗交感神经治疗

Prass等［3］也证明了β－肾上腺素能受体阻滞剂心得安的使用可大大减少中风后的死亡率。这些数据表明，儿茶酚胺介导的早期淋巴细胞的活化是在中风后受损的抗菌免疫反应的关键因素。

4.3 预防性抗生素应用

大量动物实验和临床试验证实，预防性应用抗生素对脑卒中后患者具有良好的疗效［23－24］，Klehmet等［5］证实，预防性使用莫西沙星可减少卒中感染的发生，同时，血浆中抗炎因子IL－10的变化可以用于评估患者对预防性使用莫西沙星抗感染是否有效，可能成为脑卒中患者的新疗法。脑卒中后患者特别是入住神经内科重症监护病房者，由于免疫功能缺陷，易感染耐药菌如鲍氏不动杆菌［25］。因此，抗生素的过度使用引起的耐药问题亦是我们需要考虑的。

如前所述，脑卒中后免疫抑制是卒中后感染的危险因素之一，它在一定程度上是对机体特别是脑组织的一种保护，所以，使用免疫增强剂后是否会对中枢的免疫反应造成干扰，从而影响脑卒中的预后，仍需要进一步探索。因此，使用适当的免疫调节剂改善脑卒中患者的免疫功能也是我们可以尝试的方法，但目前尚缺乏关于应用免疫调节方法预防和治疗卒中后感染的大规模的、可靠的研究。

［1］VARGAS M，HORCAJADA J P，OBACH V，et al.Clinical con－sequences of infection in patients with acute stroke:Is it prime time for further antibiotic trials?［J］Stroke，2006，37:461－465.

［2］ HOWARD R J，SIMMONS R L.Acquired immunologic deficiencies after trauma and surgical procedures［J］.Surg Gynecol Obstet，1974，139:771－782.

［3］ PRASS K，MEISEL C，HÖFLICH C，et al.Stroke－induced immunodeficiency promotes spontaneous bacterial infections and is mediated by sympathetic activation reversal by poststroke T helper cell type 1－like immunostimulation［J］.Exp Med，2003，198:725－736.

［4］ VOGELGESANG A，GRUNWALD U，LANGNER S，et a1.A－nalysis of lymphocyte subsets in patients with stroke and their influence on infection after stroke［J］.Stroke，2008，39:237－241.

［5］ KLEHMET J，HARMS H，RICHTER M，et al.Stroke－induced immunodepression and post－stroke infections:lessons from the preventive antibacterial therapy in stroke trial［J］.Neuroscience，2009，158(3):1184－1193.

［6］张金华，闫福岭.脑梗死大鼠外周血促炎/抗炎细胞因子的动态变化［J］.中华脑血管病杂志:电子版，2010，4(2):88－94.

［7］ OFFNER H，SUBRAMANIAN S，PARKER S M，et a1.Experimental stroke induces massive，rapid activation of the peripheral immune system［J］.Cereb Blood Flow Metab，2006，26:654－665.

［8］ KNUTSEN A P，FREEMAN J J，MUELLER K R，et al.Thymosin1alphal stimulates maturation of CD34+stem cells into CD3+4+cell in an in vitro thymic epithelia organ coculture model［J］.Int J Immuopharmacol，1999，21(1):15－26.

［9］ SILECCHIA G，GUARINO E，SINIBALDI－VALLEBONA P.Efficacy of repeated cycles of chemo－immunotherapy with thymosin alpha1 and interleukin－2 after intraperitoneal 5－fluorouracil delivery［J］.Cancer Immunol Immuother，1999，48(4)，172－178.

［10］钟国成，郭宁.增强树突状细胞抗原呈递功能的新进展［J］.细胞与分子免疫学杂志，2004，20(2):253－256.

［11］杨平满，周建英，程正文，等.胸腺肽α1联合抗菌药物治疗老年耐药铜绿假单胞菌性肺炎疗效观察［J］.中华医院感染学杂志，2011，21(13):2792－2794.

［12］朱红俊，徐俊龙，刘宏.胸腺肽辅助治疗老年重症肺炎时的细胞免疫功能观察［J］.现代中西医结合杂志，2006，15(5):599－600.

［13］彭乐，黄小疆，杜宁.胸腺肽－α1对预防老年医院获得性肺炎及免疫功能的影响［J］.临床和实验医学杂志，2006，5(10):2550－2551.

［14］李轶炜，王瑞萍，王煜.胸腺肽α1对老年2型糖尿病重症肺炎患者的疗效及细胞免疫功能的影响［J］.中国社区医师，2010，12(31):163.

［15］王志海，陈颖.胸腺肽α1对脑梗死患者院内获得性肺炎的预防作用［J］.海南医学院学报，2011，17(7):253.

［16］ EMSLEY H C，SMITH C J，TYRRELL P J，et a1.Inflammation in acute ischemic stroke and its relevance to stroke critical care［J］.Neurocrit Care，2008，9:125－138.

［17］ BECKER K J，Mc CARRON R M，RUELZLCR C，et a1.Immunologic tolerance to myelin basic protein decreases stroke size after transient focal cerebral ischemia［J］.Proc Natl Acad Sci USA 1997，94:10873－10878.

［18］ DIMITRIJEVIC O B，STAMATOVIC S M，KEEP R F，et a1.Absence of the chemokine receptor CCR2 protects against cerebral ischemia/reperfusion injury in mice［J］.Stroke，2007，38:1345－1353.

［19］ HUM P D，SUBRAMANIAN S，PARKER S M，et a1.T－and B－cell－deficient mice with experimental stroke have reduced lesion size and inflammation［J］.Cereb Blood Flow Metab，2007，27:1798－1805.

［20］ FIGIEL I.Pro－inflammatory cytokine TNF－α as a neuroprotective agent in the brain［J］.Acta Neurobiol Exp(Wars)，2008，68:526－534.

［21］ CLARK W M，RINKER L G，LESSOV N S，et a1.Lack of imerleuldn－6 expression is not protective against focal central nervous system ischemia［J］.Stroke，2000，31:1715－1720.

［22］ EMSLEY H C，SMITH C J，GEORGIOU R F，et a1.A randomized phase Ⅱ study of interleukin－1 receptor antagonist in acute stroke patients［J］.Neurol Neurosurg Psychiatry，2005，76:1366－1372.

［23］ MEISEI C，PRASS K，BRAUN J，et a1.Preventive antibacterial treatment improves the general medical and neurological outcome in a mouse model of stroke［J］.Stroke，2004，35:2－6.

［24］ CHAMORRO A，HORCAJADA J P，OBACH V，et a1.The early systemic prophylaxis of infection after stroke study:a randomized clinical trial［J］.Stroke，2005，36:1495－1500.

［25］李佳，刘玲，杨毅.ICU鲍氏不动杆菌肺炎的预后和危险因素分析［J］.现代医学，2010，38(1):6－10.