肠易激综合征的可能相关致病因素和机制

刘 亮 综述，姚树坤 审校

1.中日友好医院消化内科，北京 100029;2.中国医学科学院 北京协和医学院研究生院

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的功能性胃肠病，它以反复发作的腹痛和排便习惯、性状的改变为主要表现。按照罗马Ⅲ诊断标准，可将其分为:便秘型(constipation predominant IBS，IBS-C)、腹泻型(diarrhea predominant IBS，IBS-D)、混合型(mixed IBS，IBS-M)和不能定型(unsubtyped IBS，IBS-U)。文献报道，IBS在美国的发病率达到了20%［1］，在亚洲国家，发病率为 2.9% ～15.6%［2］。在美国，每年耗费在IBS上的医疗资源达到了将近100亿美元，严重影响了人们的正常生活，因IBS所引起的旷工、缺勤造成的间接经济损失更是无法估量［3］。关于IBS发病的病理生理机制仍不十分清楚，目前认为可能和遗传、肠道感染、精神心理因素、肠道高敏性、食物不耐受、激素水平改变、睡眠障碍、压力等因素有关。下面将针对其具体可能的致病因素和机制作一概述。

1 遗传因素

大量关于家庭聚集和双胞胎IBS发病情况的相关研究证实，遗传因素可能在IBS的发病中起到一定的作用。Whorwell等［4］研究报道，高达33%的IBS患者具有IBS家族史，而正常对照组却只有2%。另一项研究同样证实，IBS和正常对照组相比，家族史分别为33.9% 和 12.6%［5］。Kalantar等［6］在一项研究中发现，IBS患者父母的IBS发病率为17%，而其配偶父母的发病率只为7%。在双胞胎IBS发病情况的一项研究中发现，在单卵双胞胎中，一方为IBS时，另一方患IBS的几率为33.3%，而在双卵双胞胎中只有13.3%［7］。然而，在英国的一项研究中，研究者并没有发现单卵双胞胎和双卵双胞胎中IBS发病的差异［8］。目前，关于遗传因素在IBS发病中如何起作用尚不十分清楚。推测，具有遗传易感性的人群可能更易出现心理障碍、肠道感染、肠黏膜屏障改变、“神经 -免疫-内分泌网络”异常等，从而逐渐发展为IBS。

2 肠道感染

肠道感染被认为是IBS发病的一个独立危险因素，在IBS的发病中起重要作用。一部分IBS-D患者被证实在发展为IBS的数月前出现过胃肠炎，有学者将这部分IBS患者称为感染后IBS(post-infectious IBS，PI-IBS)［9］。在一项全球荟萃分析中，研究者得出PI-IBS 的发病率为4% ～32%［10］。Shulman 等［11］研究发现，在IBS患者中广泛存在肠道慢性感染和肠道通透性的增大。有报道指出，32% ～46%的溃疡性结肠炎和42% ～60%的克罗恩病患者同时合并有IBS，在这些合并有IBS的患者中，反应肠道感染的指标-大便中的钙卫蛋白(Calprotectin)有不同程度的升高，提示IBS患者存在一定程度的肠道感染［12］。目前认为，肠道感染通过激活肠道免疫系统和肠神经系统，造成肠道肥大细胞(mast cell，MCs)、内皮细胞的增生和功能异常，引起各种炎性细胞因子、淋巴细胞等的过度分泌和激活，从而造成肠道通透性、肠道运动功能、肠道敏感性的异常改变，即肠道感染通过造成肠道“神经-免疫-内分泌网络”的功能异常从而引起IBS的发病［13］。

3 精神心理因素

精神心理因素同样被认为在IBS的发病中起到重要作用，尤其是那些同时具有明显躯体症状的IBS患者。在IBS患者中，相当大的比例同时具有精神障碍，精神障碍至少在一定程度上可能影响到IBS的发生、发展。研究表明，和正常人或其他慢性疾病相比，40%～60%的IBS患者存在明显的精神心理异常［14］。在寻求就诊的IBS患者中，高达70% ～90%的人同时合并有精神障碍，最常见的精神障碍为焦虑、情感障碍、躯体化症状等［15］。在一项大样本的随机对照试验中，Guthrie等［16］发现，44%的 IBS患者同时患有精神症状，最常见的是焦虑和抑郁。Farthing［17］得出，在 IBS患者中，46%的患者患有抑郁，34%的患者具有焦虑，31%的患者具有惊恐障碍，26%的患者具有躯体化症状。Sinagra等［18］研究指出，精神障碍普遍存在于IBS患者中，同时还发现，精神因素可以提高肠道敏感性，使患者肠道处于高敏状态。IBS患者普遍存在精神心理障碍，精神心理因素是怎样在IBS的发病中起作用的，具体机制仍不十分清楚。目前认为，精神心理因素可能通过造成中枢神经调节异常，导致肠神经系统功能紊乱，从而使正常的脑-肠轴(Brain-Gut Axis)功能异常，进而造成肠道运动功能异常、肠道敏感性改变、肠道炎症等［13，19］。精神心理因素是怎样具体在 IBS发病中起作用的，需要我们进行更深入的研究。

4 肠道高敏性

尽管IBS的具体发病机制仍不十分清楚，但肠道敏感性改变被认为是IBS患者的一个生物学标记。有研究证实，在肠道球囊扩张试验中，IBS患者普遍存在肠道敏感性改变［20］，一般认为IBS-D患者肠道敏感性升高，IBS-C患者肠道敏感性降低。目前研究较多的是肠道敏感性升高即肠道高敏性。肠道高敏性可以用来解释IBS患者常见的临床症状，如反复性腹痛、腹胀、大便紧迫等。Zhou 等［1，21］研究证实，通过对 IBS患者肠道进行冷、热、机械等多种刺激，均可发现IBS患者存在肠道高敏性，同时存在肠道高敏性的IBS患者更易出现躯体的敏感性升高、肠道通透性增加、较高的症状严重性评分。Posserud等［22］也证实，通过直肠球囊扩张，可以发现61%的IBS患者具有肠道高敏性，同时，这种肠道高敏性和患者症状严重程度相关。肠道高敏性在IBS发病中所起到的具体作用不是十分清楚，可能的机制是在各种外来或内在因素的刺激下，肠道神经和免疫系统激活，并使肠道肥大细胞过度增生和功能亢进，释放出大量如降钙素、各种活性基因相关肽、烯醇化酶等物质，同时肠道内5-羟色胺释放量增加，上述改变使肠道神经和免疫功能紊乱，进而影响到中枢神经调节功能，造成脑-肠轴的功能异常，从而引起肠道感知功能异常，即肠道高敏性［23］。

5 食物不耐受

IBS患者经常描述进食相关食物后(比如辣椒、大米等食物)出现胃肠道症状，这一比例达到了将近2/3［24］。较早的两项研究证实牛奶、小麦和鸡蛋是最常见的引起食物不耐受的食物［25］。最近多项研究表明，和健康人对比，IBS患者血清食物相关性IgG抗体明显升高，同时，这些血清食物相关性IgG抗体明显升高的IBS患者进行针对性食物剔除后一段时间，15%～71%的患者症状多能明显减轻［26］。但也有不同结果。在一项针对一般人群的调查中发现，IBS患者和健康人对比，在进食特殊食物后，IBS患者并没有出现饮食后产生胃肠道症状或症状加重的情况［27］。同时患者自主决定改变自己的饮食可能造成相关微量元素和营养成份的摄入不足。食物不耐受是否是IBS的致病因素还存在争议。目前多数学者认为，食物作为一种抗原进入机体，诱发机体产生相关抗体，同时激活肠道免疫系统，造成免疫系统功能紊乱，并引起肠道感染、肠道通透性增加，并激活肥大细胞增生和功能亢进，分泌大量炎性生物因子和介质，造成肠神经系统和中枢神经系统之间的信息反馈异常，即引起正常的脑-肠轴功能异常，从而引起肠道敏感性和运动功能等一系列肠道正常生理功能的改变。

6 激素水平改变

在西方国家，因IBS就诊的女性患者是男性患者的2倍。多数女性IBS患者的发病年龄在生育期，且40 岁以后的发病率明显降低［28］。García Rodríguez等［29］研究发现，虽然青年患者中女性IBS发病率要高于男性，但随着年龄的增长，女性IBS发病率降低。同时，有研究表明，和男性IBS患者相比，女性患者更易出现腹胀等非疼痛性症状［30］。在一项针对妊娠期女性IBS发病情况的研究中发现，在323例妊娠女性中，IBS的发病率为23.5%，而对照组只有13.3%，这提示，妊娠期女性卵巢激素水平的改变可能在IBS的发病中起到了作用［31］。Ouyang 等［32］发现，女性 IBS 患者和男性患者比较，更容易出现腹痛症状，且症状较重，这提示女性卵巢激素可能在IBS发病和症状的严重性上起到了一定作用。女性卵巢激素水平变化引起IBS发病的具体机制不清，目前认为，卵巢激素即雌激素、孕酮水平的改变可能使女性患者具有IBS的易感性;同时，雌激素、孕酮水平的变化通过外周神经和中枢神经机制调节造成肠道运动功能、肠道敏感性的改变;雌激素和孕酮可造成肠道免疫功能和内分泌紊乱，并激活肠道肥大细胞，造成其数目和功能的异常［28，30］。

7 睡眠障碍

睡眠障碍广泛存在于功能性胃肠病尤其是IBS的患者中。陈惠新等［33］研究指出，IBS患者普遍存在睡眠障碍，在入睡时间、夜间苏醒和总睡眠质量上具有明显异常。Orr等［34］发现，IBS患者具有明显的快速动眼时相(rapid eye movement，REM)的延长。Heitkemper等［35］也得到了和 Bellini、Orr相似的结果。一项针对倒班护士的研究证实，存在睡眠障碍的倒班护士较无睡眠障碍者比较，功能性胃肠病的症状严重［36］。Monica等［37］在针对女性IBS患者的研究中发现，存在睡眠障碍的患者更易出现自主神经功能异常。最近的两项研究发现，睡眠障碍能够造成肠道高敏性，降低肠道对疼痛等的感知阈［38］。睡眠障碍可能通过造成中枢神经系统和自主神经系统功能紊乱、改变肠道感知和运动功能、影响激素水平并引起内分泌紊乱、造成精神心理异常等引起IBS的发病。具体导致IBS的机制尚不清楚，需要进一步深入研究和探讨，同时针对是睡眠障碍引起IBS发病还是IBS发病后造成患者睡眠障碍等一系列疑问还有待解决。

8 压力

近些年，压力在胃肠道疾病包括IBS中所起的作用越来越受到关注。美国一项针对退伍女兵IBS发病情况的调查中发现(在美国，女兵是充满各种压力的职业)，退伍女兵IBS发病率为33.5%，明显高于美国一般人群［39］。Posserud 等［40］在针对 IBS 的一项研究中发现，和健康人相比，IBS患者对直肠球囊扩张的感知阈值降低，且直肠机械刺激使患者神经内分泌功能亢进，提示压力刺激对IBS患者多个系统生理功能产生影响。Videlock等［41］研究发现，具有早期不良事件(early adverse life events，EALs)的IBS患者和不具有EALs的IBS患者对比，下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)存在明显激活。Chang［42］也指出，具有儿时创伤(Child Trauma)经历的IBS患者明显具有HPA轴的功能异常。各种压力作为应激原，可以导致机体内环境稳态的失衡，从而影响到胃肠道的正常生理功能。目前认为，压力可能通过以下途径导致IBS发病:改变肠道正常运动功能;导致肠道高敏;影响肠道正常内分泌功能;造成肠黏膜通透性增加;改变正常肠道菌群;影响肠黏膜血供和正常的肠黏膜功能;激活肥大细胞从而导致脑-肠轴功能异常。压力可能通过多种复杂机制导致IBS发病，其具体作用机制有待更深层次研究［43］。

总之，IBS的发病机制相当复杂，至今其致病机制仍不十分清楚。更多的研究工作需要开展去进一步掌握IBS的各种病理生理异常，探寻IBS的具体病因。

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