难治性胃食管反流病的诊治

陈姗姗综述，孟立娜校审

浙江中医药大学附属第一医院消化科，浙江 杭州 310006

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃内容物反流入食管引起不适症状和(或)并发症的一种疾病。近年来，随着生活水平提高和老龄化社会到来，该病的发病率呈逐渐升高趋势，在西欧和北美GERD的患病率为10% ～20%［1］，中国北京和上海两地同时进行的人群调查结果显示GERD的症状发生率为8.97%，患病率为5.77%［2］。虽然质子泵抑制剂(PPI)的出现使GERD的治疗得到了很大改善，但仍有一部分患者经PPI治疗后，症状持续无法缓解，严重影响生活质量，因此提出了“难治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux，RGERD)”的概念。

1 RGERD的定义

主要有以下几种:(1)经PPI治疗后症状仍持续的GERD患者［3］;(2)每天2次PPI治疗，4～8周后没有显效的GERD患者［4］;(3)PPI治疗过程中因反流引起黏膜损伤或症状没有消失的GERD患者［5］。RGERD患者的共同点是标准剂量PPI治疗效果不佳。目前认为导致RGERD的原因很多，可能与夜间酸突破、非酸反流、PPI抑制不全、食管高敏感性、食管动力异常、药物代谢个体差异等有关［6］。

2 RGERD的诊断

经标准PPI治疗后症状无改善并疑似RGERD的患者，应进一步检查。常采用的方法有上消化道内镜、食管24 h pH-阻抗监测、食管胆红素监测、食管测压等。

2.1 上消化道内镜检查 内镜是常规的临床诊断路径，是GERD的重要检测手段。但对于RGERD，内镜检出率较低。主要由于患者接受标准剂量PPI治疗后，黏膜糜烂得到治愈，此外相当一部分RGERD患者为非糜烂性胃食管反流病(NERD)，约占 GERD的50% ～70%。

内镜下组织活检发现细胞间隙微观改变有助于RGERD的诊断，GERD患者由于食管上皮抵抗能力减弱、黏膜通透性增加，食管黏膜反复暴露在酸液及消化酶类物质下，都会出现细胞间隙扩大(dilated intercel-lular spaces，DIS)，可通过电子显微镜对其进行定量评估［7］。

2.2 食管24 h pH-阻抗监测 食管24 h pH-阻抗监测可检测大部分反流事件，包括酸性、弱酸性和弱碱性。RGERD患者中很大一部分症状与弱酸反流和十二指肠胃食管反流(DGER)有关，pH-阻抗监测可提高难治性GERD患者的检出率。Zerbib等［8］研究发现对于接受PPI治疗的患者，相比单纯的pH监测，pH-阻抗监测能更好地进行症状相关性分析，并可提高15%～20%的诊断率。

2.3 食管24 h胆红素监测 十二指肠胃食管反流(DGER)较酸反流更能引起GERD相关症状(64%vs 37%)，且存在食管炎表现、对PPI治疗无效者，更易出现DGER［9］，可能与酸反流和胆汁反流对黏膜损伤的正性协同作用有关。胆汁酸是具有很强洗涤剂特性的亲脂性类固醇，对黏膜屏障有明显的溶解和破坏作用，可加重胃酸和蛋白酶向黏膜内的回渗作用。对于存在胆汁反流的RGERD患者，24 h胆红素监测有助于诊断。

2.4 食管测压 食管体部运动的清除功能在防御胃食管反流中占有重要的地位。RGERD患者常伴有更明显的食管下括约肌一过性松弛(TLESR)发生频率升高和/或LES压力降低，食管测压对存在食管动力异常的RGERD患者有一定的诊断意义。近几年出现的高分辨率测压(high resolution manometry)与传统测压相比，可以显示全食管和部分咽部及胃内压力，能更直观地反映食管蠕动和下括约肌功能，并可发现食管裂孔疝、食管体部动力异常，鉴别贲门失弛缓症、胡桃夹食管等。

在治疗难治性GERD前，必须先确定是否为该病。一些疾病如药物诱导的食管炎、嗜酸性食管炎、Zollinger-Ellison综合征、功能性消化不良、皮肤疾病涉及食管、全身性疾病也可以引起与该病相似的症状。反流物可以是酸性的或是非酸性的，液态的或是气态的，但其症状必须和反流事件相关联，与任何反流事件都不相关的烧心应排除在难治性GERD范围之外。

3 RGERD的治疗

3.1 改变生活方式 改变生活方式对难治性GERD患者的作用价值还有待证实。有系统回顾研究发现，减肥和摇高床头能有效改善GERD患者症状，食物敏感性也被认为可能与RGERD患者症状加重有关［10］。对于已进行PPI治疗烧心症状仍持续的患者，应建议患者避免那些已发现会诱发GERD症状的生活饮食习惯。

3.2 PPI治疗 PPI治疗对GERD患者症状缓解和糜烂性食管炎的治愈仍是最有效的。对于每日1次治疗失败的患者，有两种方案，换一种PPI或者加倍使用PPI。PPI主要在肝脏CYP2C19异构体进行代谢。部分患者由于属CYP2C19基因高表达个体，对所应用药物具有高代谢水平，抑酸作用难以持久。另外，奥美拉唑、兰索拉唑主要通过CYP2C19代谢，易受CYP2C19基因多态性的影响;雷贝拉唑经非酶途径代谢，基本不受影响。因此换一种PPI可能有效。目前临床上常用的方案是加倍使用PPI，2008年美国胃肠病协会指南也这样建议［11］。双倍剂量PPI的服用方法是分次给药，早晚餐前各1次。双倍剂量治疗效果不满意的患者，临床尚无证据支持再增加PPI的剂量。

最近，Fass等［12］利用包含了双延迟释放技术的右兰索拉唑MR(Dexlansoprazole MR，兰索拉唑的R-对映异构体)治疗难治性GERD，发现这种间隔4～5 h双重释放的药物对每天1次PPI治疗失败的患者有效，其临床应用价值有待进一步验证。

3.3 加用H2受体拮抗剂(H2RA) 睡前加用H2RA可以改善部分患者的临床症状，作用机制可能与减少夜间酸突破(NAB)的持续时间有关。Rackoff等［13］评估了56例每日服用两次PPI的患者，在睡前加用H2RA后72%的患者整体症状改善，74%的患者夜间反流症状改善，67%的患者GERD相关睡眠障碍有所改善。Mainie等［14］的一项研究评估了100例患者(58例服用PPI每日2次，另外42例每日2次PPI+睡前服用H2RA至少1个月)，结果显示夜间加服H2RA组胃内pH＜4的时间百分比明显低于另一组。

3.4 减少下食管括约肌一过性松驰(TLESR)的药物 TLESR是指与吞咽无关的LES压力(LESP)突然降低到或接近胃内压的水平，在GERD的发病中起着重要的作用。目前已有不少受体被证明与TLESR发生有关，其中r-氨基丁酸B型(GABAB)受体激动剂和代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)拮抗剂能实现TLESR的高水平抑制。巴氯芬，GABAB受体激动剂曾做为辅助用药被用于临床治疗难治性GERD患者，该药物能降低TLESR 40% ～60%的发生频率，减少43%的反流次数，增加食管下段括约肌基础压，加速胃排空［15］。但由于该药能通过血脑屏障，引起头晕、恶心等中枢神经系统副反应，限制了其在临床的应用。

3.5 促胃肠动力药 胃食管反流病治疗共识意见建议只有当抑酸药物治疗效果不佳时，才考虑联合应用促动力药物［16］。但理论上来说，促胃肠动力药可以通过增强食管下括约肌的张力，改善食管清除酸能力，从根本上阻止GERD的发生，具有较大的发展前景，但目前尚未研制出有效的靶点药物。

3.6 手术治疗 GERD手术目的是增强食管下括约肌的抗反流作用，缓解症状，减少抑酸剂的使用，提高患者的生命质量。美国胃肠外科学会修改了“GERD”治疗指南，将过去的“手术是对药物疗法无效病例才考虑的治疗手段”修订为“对于确定需要长期采用维持治疗的患者，抗反流手术是治疗上的一种选择”［17］。刘海峰等［18］运用微量射频技术治疗GERD，为药物疗效不理想的患者提供了新的微创疗法，具有良好前景。

3.7 针灸、中医药治疗 Dickman等［19］的研究表明双倍剂量的PPI联合针灸治疗单倍剂量失败的患者，较单用加倍剂量的PPI能更好地控制反流。最近，Rodriguez等［20］研究发现短期刺激GERD患者下食管括约肌能显著增加LES静息压(LESP)，而不引影响食管蠕动和LES松弛。电刺激LES可能为GERD患者提供一种新的治疗手段。国内也有不少文献报道针刺治疗GERD取得良好疗效，葛立军等［21］针刺中脘、足三里、内关等穴，显著改善症状，并降低复发率。Zou等［22］电针刺内关穴，发现该穴位可通过降低TLESR的频率改善反流症状。方燕飞等［23］利用胃肠起搏器，采用双电极钡餐造影体表定位(正极:剑突与脐连线中点向右2～4 cm即胃窦体表投影处，负极:剑突与脐连线中点向左3～5 cm，再向上1 cm处即胃体起搏点体表投影处)，体表胃电刺激治疗NERD患者，刺激频率为3次/min，幅值以腹部有“灼热针刺感”为度。结果显示体表胃电刺激在一定范围内随着刺激时间延长可提高LES的压力，显著减少反流，并认为持续时间30 min为宜。

另外，还有不少医者采用中药或者药针并用治疗GERD。刘启泉等［24］枳实陷胸方合电针治疗肝肾郁热型胃食管反流病，黄琳［25］则运用腹针(主穴为中脘、天枢、关元)配合中药行气通降片治疗。这些研究证实了针灸不仅具有抑制胃酸分泌，对胃食管平滑肌还具有良性调节作用，配合中药治疗有保护胃、食管黏膜屏障，增加食管抗反流的作用。

3.8 心理治疗 反流事件与症状相关性较差的GERD患者常伴有一定程度的焦虑和癔症。焦虑和抑郁已被证明会加重GERD相关症状。Nojkov等［26］提出将来对PPI治疗失败的患者需要心理评估和心理治疗的介入。

3.9 注射肉毒杆菌毒素 有文献报道幽门注射肉毒杆菌毒素治疗难治性GERD合并胃轻瘫患者，能促进胃排空，显著改善GERD与胃轻瘫相关症状。平均缓解期为5 个月［27］。

目前对于难治性GERD的诊断和治疗尚无统一的认识。上消化道内镜结合食管pH-阻抗监测及高分辨率食管测压更有助于RGERD的诊断，加倍PPI仍是RGERD的主要治疗措施，但存在一定的局限性，针对非酸反流的治疗需要被重视，中医药、针灸治疗的介入对RGERD患者的症状改善有效，值得进一步研究。

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