下丘脑-垂体-肾上腺轴与精神分裂症的关系

蔡骅琳江沛△李焕德邓阳

·综 述·

下丘脑-垂体-肾上腺轴与精神分裂症的关系

蔡骅琳*江沛*△李焕德*邓阳*

精神分裂症 下丘脑-垂体-肾上腺轴 代谢综合征

2 精神分裂症患者的HPA轴功能

2.1 HPA轴激素

2.1.1 皮质醇皮质醇是HPA轴分泌的终产物，广泛分布于脑脊液、血液、尿液和唾液中，是反映HPA轴功能的重要指标。多个临床试验对精神分裂症患者皮质醇的基础分泌情况进行研究，发现无论是在疾病的急性发作期还是稳定恢复期，以及在缺乏阳性症状以阴性症状为主的患者中，皮质醇的基础分泌均增高[2]。这些研究表明，可能在疾病的不同阶段，症状程度和类型不同的精神分裂症患者，均存在着皮质醇基础值异常升高的状况。

早期有研究报道精神分裂症患者皮质醇的节律性变化。由于血浆皮质醇13:00～16:00曲线下面积（area under the curve，AUC）被认为与24h的AUC呈正相关，Ryan等[3]在首发未服药的轻度精神分裂症患者中证实，血浆皮质醇13:00～16:00 AUC增高；而Gallagher等[4]发现，症状稳定的精神分裂症患者在午后这个时间段的皮质醇水平也高于正常组。

抗精神病药物治疗可影响皮质激素的分泌，为排除此干扰因素，学者们考查了首发未服药精神分裂症患者血浆皮质醇的水平。Borges等[5]通过系统综述指出，2003～2012年所报道的9篇文献中，除3项研究没发现统计学差异外，其余均报道首发未服药患者血浆基础皮质醇的水平高于正常对照。这9项研究总计216例首发未服药精神分裂症患者，其中136例（63.0%）患者的基础皮质醇水平相比正常对照升高，表明在首发患者中皮质激素分泌异常增加是一个相对普遍的现象[5]。最近研究表明，在前驱症状期精神分裂症患者[6]和精神分裂症发病高危人群中[7]，HPA轴皮质激素的分泌也异常增加。

精神分裂症患者临床症状与HPA轴功能相关性研究发现，慢性精神分裂症患者应对社会心理应激时，皮质醇分泌达峰时间比正常人延后，HPA轴调节应激的功能变得“迟钝”[8]，且皮质醇反应迟钝的程度与认知障碍的严重程度相关[9]。近期研究还发现，精神分裂症患者清晨醒来时皮质醇水平高于正常人，但接下来白天皮质醇分泌的下降趋势比正常人更为明显，且下降程度与阴性症状的严重程度相关[10]。

2.1.2 促肾上腺皮质激素释放素（corticotropin releasing hor⁃mone，CRH）与促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hor⁃mone，ACTH）早期文献的结果表明，精神分裂症患者与正常对照的脑脊液基础CRH水平并无差异，近期蒋昕等[11]在新入院的精神分裂症患者血清中发现基础CRH增高的证据。相对地，精神分裂症患者的血浆基础ACTH值研究结果存在不一致，Duval等[12]并未发现患者组与对照组的血浆基础ACTH值有差异，而在蒋昕等[11]研究中入组的精神分裂症患者血浆基础ACTH值则高于正常，而这些矛盾的结果，可能与试验中CRH、ACTH测定的方法不同和精神分裂症本身的异质性有关。

2.2 HPA轴腺体 来自内分泌及神经影像学的研究显示，首发未服药精神分裂症患者的脑垂体体积增大，提示HPA轴活性增加[13]，并且早期随着病程的进展还会持续性增大[14]。临床研究发现，首发患者脑垂体体积增大得越多，幻觉症状和思维障碍越严重[15]，且日后精神症状的预后也越差[16]。

综上所述，部分精神分裂症患者HPA轴过度激活，导致皮质激素分泌增加，并且由于反馈机制的失常，使其水平进一步上升，而这种变化与精神分裂症的临床精神症状也有关联。

3 精神分裂症HPA轴异常对中枢和外周的影响

已经证实，高水平的皮质醇可导致大脑海马（参与下调HPA轴活性）萎缩[17]，且神经影像学研究表明，与正常对照相比，首发和慢性精神分裂症患者的海马体积均减少[18-19]，这种结构上的改变可引起患者记忆和执行功能障碍，虽然具体病因还有待阐明，但皮质醇分泌过量可能是其中原因之一。

另一方面，HPA轴亢进引起的皮质醇分泌过量与代谢综合征存在着密切联系。最近一项检测头发皮质醇含量的大样本研究（1258例）指出，机体皮质醇的长期分泌水平，与代谢综合征和心血管代谢疾病参数显著相关[20]。在代谢综合征合并肥胖患者的肝脏中，还发现皮质醇合成相关基因上调[21]。精神分裂症患者中代谢综合征的发病率为32.5%[1]，是正常人群的2～4倍。虽然没有直接证据表明如此之高的发病率是过高的皮质醇水平引起，但皮质激素受体广泛分布于机体各种组织细胞中，例如肝脏组织和皮下、内脏的脂肪组织，无疑精神分裂症患者HPA轴亢进引起的皮质醇分泌增加会对其外周组织代谢产生显著影响。皮质醇分泌增多可引起骨骼肌胰岛素抵抗，并损害胰岛素介导的内皮依赖性血管扩张。皮质醇还可激活糖原合酶和糖原转移酶以刺激糖原的合成，同时降低葡萄糖转运蛋白在细胞的表达和转运，破坏胰岛素诱导的葡萄糖摄取增加，因此被认为与胰岛素抵抗密切相关[2]。皮质醇升高的另外一个外周作用是使脂肪组织中的脂肪囤积增加，可能机制是通过上调脂蛋白脂酶的活性，促进脂肪细胞摄取自由脂肪酸，同时降低激素敏感性脂肪酶的活性，减少脂肪细胞中脂质的水解。由于腹部脂肪组织糖皮质激素受体数目是其他脂肪组织的4倍，因此糖皮质激素在腹部刺激脂肪生成的作用明显强于其他部位，因而脂肪的生成和储存有倾向于腹部的特性。另外，动物实验显示糖皮质激素可抑制瘦素信号，使饱食信号减少并导致肥胖[2]。

因此有学者认为，精神分裂症患者由于HPA轴调控失常导致的皮质醇水平升高，可能与代谢综合征高危因素的最主要几个方面，即胰岛素抵抗、糖代谢紊乱、腹型肥胖及脂类代谢紊乱有关[2,22]。

抑郁症患者HPA轴功能亢进已被众多研究证实。近年来，精神分裂症的代谢综合征风险引起国内外学者和临床医生较多关注，实际上抑郁症与代谢综合征也有较高的共病率（25%～48.1%）[23]。汪作为等[23]通过综述指出，高皮质醇血症在抑郁症患者伴发代谢综合征病理机制中可能有重要作用。关于抑郁症的HPA轴异常与精神分裂症有何不同，国内外研究尚属空白，但两者在高皮质醇水平和高代谢综合征共病率上具有相似性。

4 抗精神病药物对HPA轴的作用

抗精神病药物的主要直接作用靶点并不在HPA轴，但其可阻断大脑边缘系统杏仁核、海马和下丘脑室旁核中的多种神经递质受体，并且这些解剖结构与HPA轴存在着紧密的神经联系，并发挥调节HPA轴功能的重要作用。海马参与整合感知信息、解释环境信息的意义及执行行为反应和神经内分泌反应；杏仁核是应激性行为反应以及自主神经和神经内分泌反应的执行部位；下丘脑室旁核则有直接激活HPA轴的作用。已有研究表明，抗精神病药物可通过作用于神经递质受体和边缘系统调节HPA轴的功能[24]。

鉴于皮质醇对神经中枢的结构和功能，及对外周组织代谢的影响，研究抗精神病药物对HPA轴功能的影响较多以血清皮质醇浓度为指标，结果表明典型抗精神病药物对皮质醇分泌影响甚小[25]，而非典型抗精神病药物可以显著降低精神分裂症患者皮质醇的分泌[3,26]。当服用非典型抗精神病药物治疗的患者撤药后，皮质醇水平升高，并且和阴性症状的加重相关[26]。3个月的短期临床随访还证实，非典型抗精神病药物可以使首发精神分裂症患者已增大的脑垂体缩小[27]。这些结果提示，某些非典型抗精神病药物治疗精神分裂症的机制之一，可能是下调亢进的HPA轴活性[28]。但一些观察期相对更长的研究结果却与之矛盾，例如正常大鼠亚慢性给予氯氮平后可激活HPA轴活性增加糖皮质激素的分泌，并且与糖代谢紊乱相关联[29]。神经内分泌影像学的研究发现，长期非典型抗精神病药物治疗反而会使首发精神分裂症患者脑垂体的体积增大[30]，其中以利培酮的作用最为显著，这与其促催乳素升高的副反应特性有关。这些结果表明，在经历最初治疗阶段HPA轴活性下调后，长期使用非典型抗精神病药物可能会使HPA轴的活性重新升高，并且这与其代谢性副反应有关。

5 展望

精神分裂症和代谢综合征均存在应激障碍，调节应激的HPA轴可能是联接两者的病理生理学“枢纽”。可能精神分裂症本身的应激障碍使HPA轴过度激活，从而导致皮质激素的分泌异常增多。高皮质激素水平反过来会进一步导致精神分裂症患者中枢（例如海马功能和结构）及外周（例如胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱、腹型肥胖）发生相应变化。非典型抗精神病药物也可对HPA轴的功能进行调节。因此，HPA轴在精神分裂症发病中的重要作用，可能为研究其治疗提供一种新的途径：通过选择性“切断HPA轴功能，同时改善患者的精神症状和代谢紊乱[22]。

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图1 病例2 MRI示小脑轻度萎缩

1 HPA轴的生理机能

10.3936/j.issn.1002-0152.2013.11.014

E-mail:lihuande1953@126.com)精神分裂症均存在应激障碍，提示两种复杂疾病由于基因-环境的相互作用可能有着共享的病理生理学基础，而调节机体应激的HPA轴在其中扮演着重要角色[2]。

R749.3(

2013-07-15）

A（责任编辑:肖雅妮）

应激被定义为一种体内平衡不协调或内环境稳定受到威胁的状态，可引起生理和行为上的适应性反应，这些反应是特定应激源引起的特异性反应或非特异性反应。应激主要可分为生理性和心理性应激，对大脑的功能和结构，以及整个机体系统都有显著影响。机体通过下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴和交感神经系统的介导对应激产生生物学反应。HPA轴亢进在抑郁发病机制中的作用是业界公认的假说，近年来研究证据表明，精神分裂症也与应激引起的HPA轴异常有关，而这种异常可能同时促进代谢综合征在精神分裂症人群中的发生。本文将从HPA轴的生理机能、精神分裂症患者的HPA轴功能、HPA轴异常对其中枢神经系统和外周组织代谢的影响、抗精神病药物对HPA轴的作用这几个方面简述HPA轴与精神分裂症的关系。

HPA轴是神经内分泌系统的重要组成部分，正常生理状态下，HPA轴释放的终产物皮质激素（如皮质醇）通过复杂的反馈机制调节生理和心理性应激，使机体处于相对稳态。持续应激使HPA轴亢进，皮质激素分泌增加，破坏HPA轴的功能，使皮质激素的分泌失去节律性和高度伸缩性。进一步发展，皮质激素分泌无限制增加，出现内分泌紊乱。若长期处于应激状态，将使HPA轴调节功能丧失，表现出病态的调节，同时导致胰岛素抵抗、向心性肥胖、高血糖、高血脂和高血压等，并最终可能形成代谢综合征。代谢综合征在精神分裂症患者中的发病率显著高于普通人群，并且成为其较早死亡的主要原因[1]。代谢综合征和

*中南大学湘雅二医院临床药学研究室（长沙 410011）

△ 中南大学药学院