不同时段给药对吲哚美辛栓剂预防ERCP术后胰腺炎的作用分析

陈小微，陶丽萍，金抒清，陈向荣

(温州医学院附属第一医院消化内科，浙江 温州 325000)

不同时段给药对吲哚美辛栓剂预防ERCP术后胰腺炎的作用分析

陈小微，陶丽萍，金抒清，陈向荣

(温州医学院附属第一医院消化内科，浙江 温州 325000)

目的 对吲哚美辛栓剂预防ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)的作用，及不同给药时段对药物作用的影响进行系统性评估。方法 对2000年1月—2012年12月发表的文献进行检索，纳入关于吲哚美辛栓剂预防PEP的随机对照研究(RCT)，Jadad评分评估文献质量，Revman 5.0软件行数据统计分析。结果 按检索策略入选8个临床研究，吲哚美辛组的PEP发生相对风险率为对照组的43%(RR=0.43，95%CI：0.32～0.58，P＜0.01)；按不同时段给药时间的亚组分析中，T1组(术前0.5～2 h)和T3组(术后)中PEP发生相对风险率分别为对照组的34%(RR=0.34，95%CI：0.20～0.58)和51%(RR=0.51，95%CI：0.34～0.75)。T2组(术前0～30 min)中与对照组的PEP发生率无明显差异；吲哚美辛栓剂组中、重症PEP发生率亦明显降低(RR=0.38，95%CI：0.21～0.68)。结论 吲哚美辛栓剂能有效预防PEP，术前0.5～2 h和术后给药能明显降低PEP的发生率，术前30 min内给药的结果尚不肯定，吲哚美辛栓剂可以有效预防术后高淀粉酶血症，减少中重症PEP发生率。

吲哚美辛；ERCP术后胰腺炎；meta分析

ERCP术作为胆胰疾病的诊疗手段已经被越来越广泛的应用于临床，但同时也带来了一系列的并发症，其中最为常见的是ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis，PEP)[1]，其发生率达1%～10%[2]，在一些高危人群中甚至更高[3]。ERCP操作刺激胰管，造成炎症反应，是PEP的发生中的关键步骤。PEP多为轻症，通过一定的药物来预防其发生是临床一直寻求的目标[4]。

吲哚美辛(indomethacin)作为一种非甾体类抗炎药(non-steroidal anti inflammatory drugs，NSAIDS)，被认为能通过有效抑制磷脂酶A2 (PLA2)，减少早期炎症前介质的产生，从而减轻炎症反应。目前应用NSAIDS预防PEP，临床上结论尚不肯定。本研究从循证医学的角度系统性评价单独预防性使用吲哚美辛栓剂能否减少PEP的发生，和不同给药时段对结果有无影响，以为其用药提供更为充分的依据。

1 材料与方法

1.1 文献检索

在Cochrane图书馆，Mediline/Pubmed， Ebased和CBM数据库中，采用中文检索式，主题词或关键词“吲哚美辛 and胰腺炎” 以及“非甾体抗炎药and胰腺炎”，英文检索式 Mesh主题词“indomethacin and pancreatitis”，以及“nonsteroidal anti inflammatory drugs and pancratitis”，检索2000年1月—2012年12月发表的所有对吲哚美辛栓剂预防PEP的研究。

1.2 纳入与排除标准

纳入研究必须是：①已公开发表的研究；②前瞻性、随机、对照研究；③必须包含对照组(接受安慰剂或空白对照)和使用吲哚美辛的干预组；④试验有明确的纳入和排除标准；⑤有明确的PEP诊断标准。对非盲法随机对照前瞻性研究、只有治疗措施而无结局指标、重复文献、综述、动物试验、专门的不良反应报道及药理学、药动学等非临床试验研究则予以排除。

1.3 文献质量评分

以Jadad量表(0～2分为低质量，3～5分为高质量)评价纳入RCT的原始文献质量。

1.4 结局指标

主要指标为吲哚美辛组和对照组PEP的发生率；次要指标为2组中、重症胰腺炎的发生率。

1.5 统计学分析

2位独立研究员采用统一设计的表格分别提取资料，标准表格内容包括研究所在地、入选与排除标准、用药剂量、用药时间以及PEP的发生率。用Revman 5.0软件对数据进行分析，二分类变量计算相对风险度(RR)和95%可信区间(95%CI)，同时行异质性检验以判断研究结果的总体效应，如P＞0.05认为同质性好，采用固定效应模型，如P≤0.05，认为存在异质性，则采用随机效应模型。

2 结果

2.1 原始资料数量和质量

计算机检索中文和英文文献，所选中文主题词“吲哚美辛and胰腺炎” 以及“非甾体抗炎药and胰腺炎”，英文主题词“indomethacin and pancreatitis”，以及“non-steroidal anti inflammatory drugs and pancratitis”，共检得英文文献176篇，中文文献 13 篇。通过阅读标题和摘要，剔除重复文献，以及非临床试验研究，或研究目的不相符的文献，最后入选8篇符合条件的原始文献[5-12]，纳入RCT共2 398例，结果见表1。

2.2 吲哚美辛组与对照组PEP发生率比较

对原始文献行异质性检验，P=0.74＞0.05，表明8个入选研究同质性好，各研究效应量是同质的，故采用固定效应模型合并资料分析，结果见图1。入选总例数2 398例，其中吲哚美辛组中PEP发生率为5.6%(68/1216)，对照组PEP发生率为12%(142/1182)，合并RR=0.47[95%CI：0.35～0.62，位于无效线左侧，提示吲哚美辛组的PEP发生危险为对照组的43%，有统计学意义。

图1 吲哚美辛组与对照组PEP发生率比较Fig 1 Forest plot of 8 RCTs on prophylactic effect of rectal indomethacin on PEP

2.3 不同给药时段吲哚美辛预防PEP的亚组分析

吲哚美辛栓剂血药浓度在用药后30～90 min达到峰值，半衰期为2 h。入选的8个临床研究按吲哚美辛不同给药时段，分为3个亚组进行分析，各亚组数据同质性好(P＞0.05)，采用固定效应模型分析，结果见图2。由图2可知：①T1组(术前0.5～2 h)4组数据，入选778例，吲哚美辛组PEP发生率4.4%(17/388)，对照组为12.8%(50/390)， RR= 0.34，95%CI：0.20～0.58，位于无效线左侧，有统计学意义，提示吲哚美辛组的PEP发生危险为对照组的34%；②T2组(术前0～30 min)2组数据，入选 670例，吲哚美辛组PEP发生率51.3% (18/351)，对照组为 8.2%(26/319)，RR为 0.60，跨越无效线，结果无统计学意义，提示吲哚美辛组的PEP发生危险无明显差别；③T3组(术后给药)2组数据，吲哚美辛组和对照组的PEP发生率分别为6.92%(33/477)和14%(66/473)，RR=0.51， 95%CI：0.34～0.75，位于无效线左侧，提示吲哚美辛组的PEP发生危险为对照组的51%，两组间有显著差异。

2.4 吲哚美辛组与对照组高淀粉酶血症发生率以及中、重症PEP发生率比较

记录高淀粉酶血症发生情况的原始文献共5篇，异质性检验P=0.12＞0.05，采用固定效应模型合并资料进行分析，结果：入选总例数1 272例，吲哚美辛组659例，92例发生高淀粉酶血症，对照组613例，135例发生高淀粉酶血症，合并RR=0.61，95%CI：0.48～0.78，位于无效线左侧，有统计学差异，提示吲哚美辛组的高淀粉酶血症发生危险为对照组的61%。

记录中、重症PEP发生情况的原始文献共5篇，异质性检验P=0.46＞0.05，采用固定效应模型合并资料进行分析，结果：入选总例数1 654例，吲哚美辛组821例，中重症PEP13例，对照组833例，中重症PEP38例，合并RR=0.38，95%CI：0.21～0.68，位于无效线左侧，有统计学意义，即吲哚美辛组的重症PEP发生率明显低于对照组，发生危险为对照组的38%。

图2 吲哚美辛栓剂不同给药时间点预防PEP的亚组分析Fig 2 Subgroup analysis of 8 RCTs on different medication time of rectal indomethacin

3 讨论

ERCP操作时刺激Oddis括约肌痉挛，或反复插管造成机械性损伤，十二指肠乳头水肿，造成胆汁或胰液反流，故易导致PEP的发生。目前认为吲哚美辛可以通过抑制PLA2，调节如PGE、IL和血小板活性因子等炎症前介质[13]，从而减轻了急性胰腺炎早期的炎症反应[14]。Elmunze曾纳入了当时包括吲哚美辛和双氯芬酸在内的共4组随机对照研究进行过荟萃分析，得出了NSAIDS能有效预防PEP的结论[15]。

5年来，学者们就单独使用吲哚美辛栓剂能否减少PEP的发生，开展了多项随机对照研究。为进一步系统性分析其作用，本文共纳入2000—2012年内共8项前瞻性随机对照研究，采用固定效应模型对其进行分析，结果：入选研究总例数2 398例，吲哚美辛组1 216例，68例发生PEP，对照组1 182例，142例发生PEP，合并RR=0.43，95%CI：0.32～0.58，位于无效线左侧，提示吲哚美辛组的PEP发生危险为对照组的43%，有统计学意义，即吲哚美辛栓剂能有效预防PEP的结果。本实验还同时对吲哚美辛栓预防术后高淀粉酶血症、及中重症PEP的发生进行分析，得到了肯定的结果。性价比高、用药方便、安全性高、不良反应少[16]，使吲哚美辛栓剂可作为一种较理想的预防PEP用药。

入选的8个研究在给药时点选择上有所不同。吲哚美辛栓剂血药浓度高峰在用药30～90 min左右，半衰期为2 h。通过亚组分析可见，早于术前30 min给药和术后给药均能明显降低PEP的发生率，RR分别为0.42(95%CI：0.28～0.66)和0.51 (95%CI：0.34～0.75)，而术前30 min以内给药的结果却不肯定，其原因可能与药物起效时间有关，另外亚组内纳入的相关研究偏少也可能有一定影响。

Meta分析的结论是建立在多个临床试验的基础上的[17-18]，仍有一些不足之处：①原始文献存在一定的发表偏移；②Meta分析本身是一种观察性研究而非实验性研究，质控标准并不能完全统一；③不同地区和人群之间的试验结果可能存在差异；④关于不同时间点的吲哚美辛组研究有限，行亚组分析研究数偏少；⑤本研究纳入原始文献8篇，例数2 398例，其中多中心随机双盲试验2组，共1 044例，尚待数量更多，更严谨的多中心随机双盲实验的开展积累结果分析

REFERENCES

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Rectal Indomethacin for Prevention of Post-ERCP Pancreatitis

CHEN Xiaowei, TAO Liping, JIN Shuqing, CHEN Xiangrong
(The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325000, China)

OBJECTIVE To evaluate the effect of rectal indomethacin for prevention of post-ERCP pancreatitis(PEP) by Meta analysis. METHODS The papers focused on the indomethacin prevention of PEP in Jan 2000-Dec 2012 with RCT were enrolled, qualify the trials by Jadad score, and analyse data by Renman 5.0. RESULTS Eight trials were enrolled. Meta analysis results were as follows: the incidence of PEP in rectal indomethacin group versus placebo group showed a relative riskof 43%(RR=0.43, 95%CI: 0.32-0.58], P＜0.01); as for subgroups of different medication time, the incidence of PEP in subgroup T1(0.5-2 h prior to ERCP) and subgroup T3(post-ERCP) relatively showed a significant 34%(RR=0.34, 95%CI: 0.20-0.58)and 51%(RR=0.51, 95%CI: 0.34-0.75); there was no obvious difference in subgroup T2(within 30 min prior to ERCP); the incidences of hyperamylasemia and mild-severe pancreatitis were both lower in indomethacin group than in control group. CONCLUSION Rectal indomethacin is effective for prevention PEP. Administration of indomethacin at 0.5-2 h prior to ERCP or post-ERCP shows a significant lower incidence of PEP, but the effect is still unsure when taken within 30 min prior to ERCP. Indomethacin also decreases the risk of hyperamylasemia and mild-severe pancreatitis.

indomethacin; post-ERCP pancreatitis; meta analysis

R969.3

B

1007-7693(2013)10-1135-05

2013-01-08

陈小微，女，主治医师 Tel: (0577)55579192 E-mail: chenwei77128@hotmail.com