质子泵抑制剂与安慰剂对喉咽反流患者喉部体征的疗效比较——Meta分析

胡颖 张天宇 徐晓冰

·文献计量学专栏·

质子泵抑制剂与安慰剂对喉咽反流患者喉部体征的疗效比较
——Meta分析

胡颖 张天宇 徐晓冰

目的通过Meta分析评价质子泵抑制剂（PPI）在改善喉咽反流（LPR）患者的喉部体征方面是否优于安慰剂。方法收集已发表和未发表的有关比较PPI和安慰剂对LPR治疗的随机对照临床研究，对检索到的原始研究的质量进行评估，对符合条件的所有研究结果进行分析。结果共纳入7篇文献，总样本量417例，其中PPI组233例，安慰剂组184例。标准均数差（SMD）为0.53，95％可信区间为（-0.44，1.50），P= 0.28。纳入文献中有4篇提供了PPIvs安慰剂治疗12周的数据，SMD为1.12，95％可信区间（-1.54，3.78），P=0.41。结论尚缺乏证据表明PPI治疗在改善LPR患者的喉部体征方面优于安慰剂。（中国眼耳鼻喉科杂志，2013，13：119-122）

喉咽反流；质子泵抑制剂；Meta分析

喉咽反流（laryngopharyngeal reflux，LPR）是指胃内容物经过食管逆流至咽部和喉部水平引起的症状或组织病理学改变。在耳鼻喉科就诊的患者，其症状4％～10％来源于LPR，在消化内科就诊的胃食管反流病（gastroenterology reflux disease，GERD）患者中，相当一部分患者存在LPR症状［1］。LPR是引起上气道炎性病变如慢性咽喉炎、声带小节、声带息肉、喉接触性肉芽肿等的重要因素之一，同时还牵涉到支气管哮喘、睡眠呼吸暂停综合征等，极大地影响了患者的生活质量［1-3］。

目前，质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是临床上治疗LPR的常用方法；但PPI治疗在改善LPR患者咽喉部症状、体征方面是否优于安慰剂仍存在争议。2006年，Qadeer等［4］通过Meta分析随机对照实验文献，认为PPI对LPR患者的症状改善相对于安慰剂而言并无显著统计学意义，但对于喉部体征改善未作统计。本研究通过系统检索国内外相关文献并进行Meta分析，以期寻找客观、科学的证据评价PPI在改善LPR患者的喉部体征方面是否优于安慰剂。

1 材料与方法

1.1 检索策略 以中国生物医学文献数据库CBMdisc（1978年～2011年8月）为国内文献的主要来源，以MEDLINE（1966年～2011年8月）数据库、EMBASE（1980～2011年）数据库作为已发表的国外文献主要来源；以在国际互联网http://controlledtrials.com/网址中已注册但未发表的临床试验结果作为未发表的国外文献主要来源。参照Qadeer等［4］提供的检索词，英文检索词为“H+-K+-Exchanging ATPase/antagonists＆inhibitors”或“proton pumps/antagonists＆inhibitors”或“histamine H2 antagonists”或“rabeprazole”或“esomeprazole”或“pantoprazole”或“lansoprazole”或“omeprazole”和“laryngitis”或“pharyngitis”或“laryngopharyngeal reflux（LPR）”或“gastropharyngea reflux（GPR）”。中文检索词为“H+/K+-ATP酶抑制剂”或“质子泵抑制剂”或“组胺H2受体拮抗剂”或“雷贝拉唑”或“埃索美拉唑”或“泮托拉唑”或“兰索拉唑”或“奥美拉唑”——和——“喉炎”、“咽炎”或“喉咽反流”或“咽喉反流”或“胃食管反流”。

1.2 选择标准 已公开发表的比较PPI vs安慰剂治疗LPR效果的所有前瞻性随机对照研究或设计良好的非随机对照研究。干预措施：治疗组为PPI治疗；对照组为安慰剂治疗。观察指标：治疗前后喉部体征评分的差值（治疗前-治疗后）。纳入标准：原始资料为已公开发表的文献；原始文献内容为比较PPI vs安慰剂治疗LPR效果的研究；原始文献类型为前瞻性随机研究或设计良好的非随机对照研究。排除标准：原始文献内容不是比较PPI vs安慰剂治疗LPR效果的研究；原始文献内容未提供治疗前后喉部体征评价数据。由2位评价者按照上述检索策略收集文献，排除那些不符合选择标准要求的试验。采用改良Jadad量表对入选研究进行质量评估（1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究）。

1.3 统计学处理 应用分析专用统计软件Review Manage 4.2（Cochrane Collaboration，Wintertree Software Inc.）进行统计分析，可信区间为95％。异质性结果显示P＜0.05用Random效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献筛查结果 国外文献共查得483篇，按照排除标准，筛选出10篇符合条件的文献［5-14］。国内文献共查得1 016篇，按照排除标准筛选，无符合条件的文献。在这10篇文献中，有3篇未纳入统计分析：1篇［5］未统计喉部体征；1篇［6］未提供喉部体征数据；1篇［7］仅提供了喉部体征改善的患者比例。最后有7篇文献纳入本研究。

2.2 纳入实验的特征及质量评估 纳入试验总病例数为417例，PPI组233例，安慰剂组184例，平均59例/篇。均为随机对照双盲试验，随机分配序列并隐藏分配方案，均采用意向治疗（intention to treat，ITT）分析，均为高质量研究（改良Jadad量表评分4～7分）。其纳入标准、排除标准、治疗方案和喉部体征评价见表1。

表1 纳入试验的特征

2.3 分析结果图1为7篇文献Meta分析结果。由于喉镜评分为计量资料且评分量表不同，异质性分析P＜0.05，因此采取SMD（random）模式分析。SMD为0.53，95％可信区间（-0.44，1.50），P=0.28，提示PPI治疗在改善LPR患者的喉部体征方面与安慰剂相比并无显著统计学意义。在纳入文献中，有4篇提供了PPIvs安慰剂治疗12周的数据。图2为这4篇文献Meta分析结果。异质性分析P＜0.05，采取SMD（random）模式分析，SMD为1.12，95％可信区间（-1.54，3.78），P=0.41，提示PPI治疗12周在改善LPR患者的喉部体征方面与安慰剂相比并无显著统计学意义。

图1.PPI与安慰剂对LPR患者喉部体征影响的比较

图2.PPI与安慰剂治疗12周对LPR患者喉部体征影响的比较

3 讨论

喉部体征是临床诊断LPR的重要考量之一。目前由于缺乏金标准，临床诊断LPR主要依靠患者咽喉症状、喉部体征和24 h食管pH值检测。PPI作为一种抑酸剂，也应用于LPR的诊断和治疗上。Habermann等［15］对24例有喉炎表现的患者予泮托拉唑每日40 mg治疗6周，观察治疗结果并与治疗前的pH值监测结果相对比，认为诊断性治疗是一种安全、有效的诊断方法。但是PPI对LPR的疗效是否优于安慰剂，这个问题的争议从未停息。Qadeer等［4］通过Meta分析2006年之前的随机对照实验文献，认为PPI对LPR患者的症状改善相对于安慰剂而言并无显著统计学意义，但所涵盖的样本量较少（平均43例/篇）以及LPR症状评分量表的不统一是该Meta分析的缺陷，而且分析结果仅针对症状而非喉部体征。2008年，Reichel等［8］通过随机对照实验，认为PPI治疗12周在改善LPR患者症状和喉部体征方面优于安慰剂。2010年，Lam等［9］通过随机对照实验，认为PPI治疗12周在改善LPR患者症状方面优于安慰剂，而在改善喉部体征方面与安慰剂相比无显著差异。本研究通过复习文献并进行Meta分析，结果提示PPI在改善喉部体征方面与安慰剂相比无显著差异（P=0.28）；PPI治疗12周与安慰剂相比也无显著差异（P=0.41）。

Rreflux finding score（RFS）作为一种喉镜评分量表，由Belafsky等在2001年发表。目前RFS在研究中被广泛应用。就我们纳入的随机对照试验文献而言，近年3篇文献都选用了RFS作为LPR患者喉部体征的评估标准。统一喉镜评分量表有助于日后更大样本的Meta分析。

本研究纳入了7篇随机对照双盲试验文献，总病例数为417例，平均59例/篇。虽然高于Qadeer等［4］的平均例数，但仍为小样本。而且由于部分试验文献未进行喉部体征观察或未提供具体统计数据而被排除，这都增加了发生第二类错误的概率。本研究所纳入的文献均为高质量研究，但在统计喉部体征差异时使用不同评分量表，其中3篇采用RFS［8-10］，1篇采用CPLI［11］，其余3篇为自定量表［12-14］，评分项目和总分各不相同。这可能是产生异质性的原因。

总之，通过本研究，我们认为目前尚缺乏证据表明PPI治疗在改善LPR患者的喉部体征方面优于安慰剂，需要统一喉镜评分量表的更大样本随机对照试验验证结论。

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Com parison between proton pum p inhibitor and p lacebo in improving laryngeal signs of laryngopharyngeal reflux patients—a Meta analysis

HU Ying，ZHANG Tian-yu，XU Xiao-bing.Department of Otorhinolaryngology，Eye Ear Nose and Throat Hospital of Fudan University，Shanghai 200031，China

HU Ying，Email：hu_ying_xxb_＠163.com

ObjectiveTo compare the roles of proton pump inhibitor（PPI）and placebo in the improvement of laryngeal signs of patients with laryngopharyngeal reflux（LPR）.Methods Published and unpublished articles which compare the therapeutic outcomes of LPR using PPI and placebo in randomized controlled clinical trials were collected.The quality of the searched original studieswere assessed and the outcomeswhich are in line with the requirementswere analyzed.Results Seven articlesmet the inclusion criteria，which contained 417 cases in total.Therewere233 cases in the PPIgroup and 184 cases in the placebo group.The standardized mean differences（SMD）was 0.53 with a 95％ confidence interval（-0.44，1.50），P=0.28.The data of PPI vs placebo therapy for 12 weeks were provided in 4 articles.The SMD was 1.12 with a 95％confidence interval（-1.54，3.78），P=0.41.Conclusions There was no significant evidence to prove a superior role of PPIcompared to the placebo in improving laryngeal signs of LPR patients.（Chin JOphthalmol and Otorhinolaryngol，2013，13：119-122）

Laryngopharyngeal reflux；Proton pump inhibitor；Meta analysis

2012-04-16）

（本文编辑 杨美琴）

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 上海 200031

胡颖（Email：hu_ying_xxb_＠163.com）