麻腮风三联疫苗对儿童型复发性呼吸道乳头状瘤治疗作用的临床研究△

王雨 戴培东 张天宇 陈琦 孙秀敏 林岳鑫

麻腮风三联疫苗对儿童型复发性呼吸道乳头状瘤治疗作用的临床研究△

王雨 戴培东＊张天宇 陈琦 孙秀敏 林岳鑫

目的通过随机、单盲、空白对照的临床试验对麻腮风三联疫苗（MMR疫苗）辅助治疗儿童型复发性呼吸道乳头状瘤（JORRP）的临床疗效进行评价，为辅助免疫治疗寻找有效的药物。方法收集JORRP病例31例，按照随机原则分为试验组（15例）和对照组（16例），对照组为单纯手术，试验组为手术加局部创面涂抹0.5～1 mLMMR疫苗10 min。比较两组的复发时间、治疗前后Derkay评分及病变部位的数量3项指标的变化。结果对照组的缓解时间比试验组长90.08 d，而试验组的手术间隔比对照组长27.01 d，两组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）；入组时Derkay评分值与复发时间显著相关（P=0.031），而分组、年龄与复发时间无相关性。Derkay评分和病变部位的数量，治疗后两组均有下降趋势，但组内及组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。另外，年龄较大者和气管切开者，治疗后评分、病变部位的数量实验组降低，而对照组升高。术后随访试验组15例患者，无一例出现不良反应。结论与单纯手术相比，MMR疫苗的辅助治疗在一定程度上延长了JORRP的复发间隔，且病情的严重程度和病灶累积的部位数量均有减少的趋势。（中国眼耳鼻喉科杂志，2013，13：80-83，87）

麻腮风三联疫苗；复发性呼吸道乳头状瘤；临床试验

儿童型复发性呼吸道乳头状瘤（juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis，JORRP）的治疗手段可以概括为手术和辅助治疗两方面。手术是目前公认的基础治疗，大部分学者认为首选内镜下吸切器切除［1-3］。Stern等［4］发现JORRP患者存在免疫指标的异常，且其与肿瘤发病部位的数量及复发的频率有关。JORRP免疫性的辅助治疗成为临床研究新的方向之一。麻腮风三联疫苗（Measles MumpsRubella vaccine，MMR疫苗）是针对麻疹、腮腺炎和风疹的预防性疫苗。有文献［5-7］报道，腮腺炎疫苗、麻疹疫苗分别用于RRP的治疗取得了较明显的效果，疫苗的使用可能在一定程度上增强了机体的免疫功能。本研究通过局部应用MMR疫苗，采用临床随机对照的方法对其辅助治疗JORRP的效果进行研究，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料 研究对象为临床诊断为JORRP的患者，且患者家属签署相关知情同意书，本临床试验已通过复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理委员会批准。2010年1月1日～2011年12月31日，共入组31例患者，其中试验组15例、对照组16例，两组在年龄和性别上差异无统计学意义。研究过程中，失访1例（联系方式变更引起），其余30例的平均观察期为（487.40± 146.19）d，其中有25例患者观察期＞1年。

1.2 材料与器械 冻干MMR疫苗（上海生物制品研究所，批号201009112，图1），气管内镜（德国STORZ公司，长短两种的型号分别为10324A、7230AA，图2），内镜手柄（德国STORZ公司，型号20212030），显微切割钻（美国Medtronic公司，长短两种型号分别为1883524和1883525，图3），摄像系统（德国STORZ公司，型号OY774938-H），Derkay评分表。

图1.冻干MMR疫苗

图2.气管内镜

图3.显微切割钻

1.3 试验方法 遵循单盲、随机化原则，将研究对象分到试验组或对照组。对照组为单纯手术（内镜下切割吸引器切除术，图4），试验组为手术加局部创面涂抹0.5～1 mLMMR疫苗10 min（图5）。每次术前、术中进行Derkay评分。如有复发，根据分组情况进行相同处理。然后比较两组的复发时间、治疗前后Derkay评分及病变部位的数量3项指标的变化。气管切开者属于RRP的非自然病程状态，与非气管切开者的病情发展、变化及转归均不尽相同；JOPPR的转归与患者的年龄有关，10岁以上逐渐自愈［8-10］；故本研究以10岁为分界，＞10岁者定义为年龄较大病例；此两种特殊病例单独讨论。排除特殊病例的影响，本研究主要针对剩余23例患者的3项指标进行分析。

图4.对照组术中处理方式

1.4 统计学处理 针对缓解病例和复发病例分别观察两组的缓解时间和手术间隔，并采用Cox多因素分析法分析其复发情况；对于治疗前后Derkay评分及病变部位数量的变化，同组对象采用配对t检验分析治疗前后两项指标有无差异，两项指标变化的组间比较采用独立样本t检验。所有指标以P值＜0.05定义为有统计学意义，采用SPSS17.0软件进行统计分析。

图5.实验组术中处理方式

2 结果

2.1 复发时间 由于手术次数的差异，将入组后仅行1次手术者定义为缓解病例；反复发作，行1次以上手术者定义为复发病例。故针对此项指标，也相应分为缓解时间和手术间隔。如表1所示，可见两组的缓解时间和手术间隔均无明显差异。以复发时间作为观察指标进行生存分析，由于疾病本身的过程还受到年龄和疾病严重程度的影响，构建Cox模型进行分析（表2），评分项的P值为0.031，说明评分与复发时间之间有明显相关性；且其相对危险度Exp（β）=1.114，即评分每增加一个单位，高分者复发的风险增加11.4％。

表1 两组患者的复发时间比较

表2 COX模型变量参数估计

2.2 Derkay评分 Derkay评分表［11］是RRP的常用评分表，本研究具体分值如表3所示，可见治疗前后两组间无明显差异，但各组在治疗后均有下降趋势。Derkay评分主要包括临床评分和手术评分两大部分，如表4、5所示，试验组的临床评分有下降趋势，其余比较均无明显差异；而手术评分两组在治疗前后无明显差异，但各组治疗后均有下降趋势。

表3 治疗前后Derkay总评分变化比较

表4 治疗前后Derkay临床评分变化比较

表5 治疗前后Derkay手术评分变化比较

2.3 病变部位数量 Derkay评分可以观察患者病变的严重程度，但不能区分其来源，故需单独观察病变部位数量的变化。如表6所示，两组间治疗前后均无明显差异，但试验组治疗后有下降趋势，而对照组无明显差异。

表6 治疗前后病变部位数量的比较

2.4 特殊病例

2.4.1 年龄较大病例 2#、20#、31#为对照组，14#为试验组，除31#为缓解病例，其余均为复发病例，三者复发时间均有延长，但是其余两项指标对照组均有所上升，说明疾病仍在发展；而试验组有所下降，说明疾病有所改善。

2.4.2 气管切开病例 1#、8#、14#为试验组，20#、28#、31#为对照组，两组年龄（10.33岁）和治疗前Derkay评分（16.67分）均相同，但治疗后试验组的复发时间相对较长，且其余两项均有明显改善（评分下降11.34分，数量降低2.34）；而对照组则均升高（评分升高5.33分，数量升高0.66）。由此可见，试验组有所改善，而对照组可能仍在进展。

2.5 安全性 本研究中实验组的15例患者，手术后无一病例出现不良反应，包括局部反应（如涂抹MMR疫苗后局部充血、水肿等）及全身反应如发热、淋巴结肿大等。

3 讨论

临床尝试了多种辅助性JORRP治疗方法，文献报道较多，近年集中在免疫治疗和抗病毒治疗，但效果并不理想。文献报道的结果由于缺乏随机对照的试验设计，而使研究结果的可信度下降。但有文献［5］报道，腮腺炎疫苗局部注射后有明显的疗效，麻疹疫苗也具有较好的效果［6-7］，提示免疫治疗可能有效。MMR疫苗的安全性很高，临床主要用于小儿的免疫接种，不良反应大多是一过性的，且症状较轻［12］。因此，本研究采用手术加局部涂抹MMR疫苗方法治疗JORRP，对其临床结果进行分析。

本研究结果显示，对照组的缓解时间较长，原因可能是对照组的年龄偏大，而疾病本身有随年龄增大而逐渐缓解的特点；另外入组时试验组的病情较严重（试验组与对照组治疗前Derkay平均评分分别为14.7分和9分），且由表2可知，进行任何指标比较前，需排除不同分组的评分差异。因此，可能由于两组在治疗前既存在年龄和病情严重程度的差异，导致对照组的缓解时间较长。JORRP有反复发作性和自愈性的双重特点，且回顾既往关于此病治疗的文献，因此主要观察指标界定为手术间隔更为科学。由表1可见，试验组的手术间隔较长，但两组之间并无统计学差异，COX多因素分析结果提示，分组的差异对JORRP复发没有影响。其原因可能为试验组年龄偏小，部分患者局部的瘢痕影响疫苗的吸收，同时与治疗前Derkay评分差异、不同患者对疾病的耐受程度及患者家庭经济情况等多因素相关。Derkay评分结果表明总评分、临床评分或手术评分，试验组下降的幅度均高于对照组；同样，病变部位的数量变化，试验组下降幅度也高于对照组，但两组之间的差异均无统计学意义。因此，可能由于年龄和治疗前严重程度的差异及观察期的差异，MMR疫苗可能对减轻疾病的严重程度有一定作用，但尚未达到有统计学意义的程度。

年龄较大的4例患者，复发时间较长。其中14#、20#患者无论是性别、入组年龄、病程变化（后期出现肺部扩散）等方面均相似，14#为试验组，20#为对照组，但两者评分和病变部位的数量存在明显差异，以及气管切开患者试验组3项指标较对照组均明显改善，均提示MMR疫苗可能对病毒生长和扩散均有一定抑制作用。

虽然MMR疫苗治疗RRP的机制尚不清楚，与麻疹疫苗类似，推测可能与以下几方面的因素相关：第一，疫苗除了刺激机体产生抗病毒抗体，同时可增强细胞免疫的作用，从而增强机体免疫力；第二，不同病毒之间的干扰现象，不同的病毒共生时，产生相互抑制、相互干扰的现象；第三，激活血清或体液中的补体系统和其他病毒抑制物；第四，刺激机体产生干扰素，通过本身抗病毒活性及其产生的抗病毒蛋白发挥抑制病毒复制的作用［7］。

本文结果显示，与单纯手术相比，MMR疫苗的辅助治疗在一定程度上延长了JORRP的复发间隔，且病情的严重程度和病灶累积的部位数量均有减少的趋势。虽然，由于年龄和本身疾病严重程度的差异，除了缓解时间这项指标外，其余指标均只反映出疾病有所减轻的趋势，统计结果没有显著差异，但采用随机、单盲、空白对照的临床试验设计，研究结果的可靠性更高。尤其在安全性方面，较局部注射有更好的安全性，没有出现喉水肿影响呼吸的情况。综上所述，MMR疫苗对延长复发时间、减轻疾病严重程度、抑制病毒的复制和扩散等方面可能均有一定作用，为JORRP的临床治疗提供了一种安全的辅助药物。

［1］Pasquale K，Wiatrak B，Woolley A，etal.Microdebrider versus CO2laser removal of recurrent respiratory papillomas：a prospective analysis［J］.Laryngoscope，2003，113（1）：139-143.

［2］El-Bitar MA，Zalzal GH.Powered instrumentation in the treatmentof recurrent respiratory papillomatosis：an alternative to the carbon dioxide laser［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2002，128（4）：425-428.

［3］Patel N，Rowe M，Tunkel D.Treatment of recurrent respiratory papillomatosis in children with the microdebrider［J］.Ann Otol Rhinol Laryngol，2003，112（1）：7-10.

［4］Stern Y，Felipovich A，Cotton RT，et al.Immunocompetency in children with recurrent respiratory papillomatosis：prospective study［J］.Ann Otol Rhinol Laryngol，2007，116（3）：169-171.

［5］Pashley NR.Can mumps vaccine induce rem ission in recurrent respiratory papilloma？［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2002，128（7）：783-786.

［6］高岭，曹华，董明敏，等.3种药物治疗儿童喉乳头状瘤病疗效观察［J］.临床耳鼻咽喉科杂志，2006，20（6）：273-274.

［7］高岭，董明敏，程秀莲.手术加麻疹疫苗喉内注射治疗儿童喉乳头状瘤病59例分析［J］.山东医药，2006，46（30）：56-57.

［8］雷文斌，苏振忠，文卫平，等.33例复发性呼吸道乳头状瘤吸割切除的临床分析［J］.中国肿瘤临床，2006，33（24）：1397-1400.

［9］黄选兆，汪吉宝.实用耳鼻咽喉科学［M］.北京：人民卫生出版社，1998.

［10］Penaloza-Plascencia M，Montoya-Fuentes H，Flores-Martinez SE，et al.Molecular identification of 7 human papillomavirus types in recurrent respiratory papillomatosis［J］.Arch Otolaryngol Head Neck Surg，2000，126（9）：1119-1123.

［11］Derkay CS，Malis DJ，ZalzalG，etal.A staging system for assessing severity of disease and response to therapy in recurrent respiratory papillomatosis［J］.Laryngoscope，1998，108（6）：935-937.

［12］储艳，陆玉忠，陶红，等.国产麻腮风联合减毒活疫苗的安全性及免疫原性［J］.中国生物制品学杂志，2011，24（6）：707-710.

Therapeutic effect of M easles Mum ps Rubella vaccine on juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis

WANG Yu，DAI Pei-dong＊，ZHANG Tian-yu，CHEN Qi，SUN Xiu-min，LIN Yue-xin.Department of Otorhinolaryngology，Eye Ear Nose and Throat Hospital of Fudan University，Shanghai 200031，China

ZHANG Tian-yu，Email：ty.zhang2006＠yahoo.com.cn

ObjectiveTo evaluate the therapeutic efficacy of Measles Mumps Rubella（MMR）vaccine on juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis（RRP）as an adjuvant therapy.Methods Thirty-one children with RRPwere enrolled and assigned randomly to intervention group or control group.Fifteen subjects in the intervention group were treated with local application ofMMR vaccine on the lesion after surgery；sixteen subjects in the control group were treated with surgical excision alone.The staging assessment sheet for RRPwas used on every patient.The relapse time，the initial and final staging scores and the amountof affected siteswere compared between the two groups.ResultsThe remission time of control group had extended 90.08 days compared with the intervention group，the interval between operations of intervention group had extended 27.01 days compared with the control group；the scores and the number of the affected sites of the two groups were decreased，but there was no significant difference between them.Multivariate analysis showed that there was significant relevance between scores and relapse time（P=0.031），but not between the age or group and relapse time.In addition，among the patients agedmore than ten or performed tracheotomy，their severity of disease and the number of the affected sites in intervention group were decreased，while those of control group were increased.No patient showed drug-related adverse effect.Conclusions Compared with the surgical excision alone，local application of MMR vaccine as an adjuvant therapy shows some benefit in treating recurrent respiratory papillomatosis to a certain degree.Itmay extend the interval between operations and decrease the severity of disease and the amountofaffected sites，but the curative effectneeds further confirmation.（Chin JOphthalmoland Otorhinolaryngol，2013，13：80-83，87）

Measles Mumps Rubella vaccine；Recurrent respiratory papillomatosis；Clinical research

2013-02-07）

（本文编辑 杨美琴）

上海市卫生系统新百人计划（XBR2011068）

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科＊实验中心 上海 200031

张天宇（Email：ty.zhang2006＠yahoo.com.cn）