肾脏病学科新进展与发展设想

马 路

自1977年北戴河肾炎座谈会召开以来，我国肾脏病学已经发展了30余年，在肾穿刺活检技术、肾脏病发病机制、原发性与继发性肾病的诊治、遗传学肾脏病、肾脏替代治疗等方面都取得了长足进步。此外，连续7年在国内开展的“世界肾脏日”等科普宣传活动，提高了公众对慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的防治意识。而不断加强的对外学术交流，也提高了我国肾脏病专业在国际肾脏病界的影响力。现结合文献，对肾脏病学科的新进展概述如下。

1 肾脏病学科发展动态

1.1 CKD的流行病学 CKD及其分期于2002年在美国肾脏病基金会组织撰写的KDOQI中正式提出，并于2004、2006年经过改善全球肾病预后(KDIGO)国际组织的再次修改及确认，已在全球肾脏病界取代了“慢性肾衰竭、慢性肾损伤”等名称。CKD是指肾损害或肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)＜60 ml/(min·1.73 m2)持续3个月以上，其中肾损害可表现为肾脏出现病理改变或血、尿、影像学检查异常。据估计，全世界有近5亿CKD患者，占总人口的6.5% ～10%。每年都有相当一部分患者进展至终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)而危及生命，CKD成为患者接受透析或肾移植的最直接原因。21世纪以来，对于CKD的流行病学研究成为全球肾脏病研究的热点。中国CKD流行病学调查由北京大学第一医院牵头，在全国范围内展开，研究结果显示［1］，我国CKD的患病率为10.8%;CKD已经成为中国重要的公共卫生问题;鉴于CKD与高血压及糖尿病的密切关系，对于这些常见非传染性慢性疾病应该早期进行整合防治，并充分发挥社区卫生医疗资源的优势。今后加强CKD筛查、控制危险因素、进行早期诊断与规范化治疗仍然是肾脏病学工作的重点。

1.2 急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)的概念更新 目前国际肾脏病界已将急性肾衰竭改称为AKI，目的是期望尽量在急性肾衰竭早期，肾脏有损伤(组织学、生物标志物改变)GFR开始下降但尚正常的阶段将之识别，以便及早干预。2004年急性透析质量指导组制定了AKI的“RIFLE”分层诊断标准［2］，将 AKI分为 5 期:1 期风险期(risk of renal dysfunction，R)、2 期损伤期(injury to the kidney，I)、3 期衰竭期(failure of kidney function，F)、4 期失功能期(loss of kidney function，L)、5期终末肾病期(end-stage kidney disease，ESKD)。但该分期标准仍存在一定局限性，如诊断AKI的灵敏度和特异度不高，且未考虑年龄、性别、种族等因素对肌酐的影响。2007年AKI工作组对RIFLE标准进行修订，制定了新的AKI共识［3］。将AKI定义为肾脏功能或结构方面的异常(包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物异常)，时限不超过3个月。AKI的诊断标准为肾功能在48 h内突然减退，表现为血肌酐升高，绝对值≥26.4 μmol/L;或血肌酐较基础值升高≥50%;或尿量减少［尿量 ＜0.5 ml/(kg·h)，时间＞6 h］。该共识仍然使用RIFLE分层诊断标准，但仅保留前3个急性病变期，且对分级标准进行了调整。该共识提高了AKI诊断的灵敏度。需要注意的是，单以尿量改变作为诊断与分期标准时，需考虑到影响尿量的一些因素如尿路梗阻、血容量状态、利尿剂的使用等。该标准是否适用于不同病因和临床情况下的AKI，尚需大量临床研究证实。

1.3 血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)与血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers，ARB)的临床应用 应用ACEI及ARB类药物是继传统的糖皮质激素和免疫抑制剂以来治疗肾脏病最重要的方法，是具有里程碑意义的重要事件。大量偱证医学证据显示，ACEI和ARB可有效控制血压、降低蛋白尿，延缓肾脏病的进展，对CKD的早期防治有重要作用［4］。国际大型循证医学试验均显示，ACEI及ARB类药物可有效控制血压、降低蛋白尿，预防或治疗肾脏病发生，保护肾脏功能，减少并发症。国内关于贝那普利对血肌酐＞30 mg/L的非糖尿病进展期肾脏病的有效性及安全性研究也显示，ACEI类药物治疗CKD有效，但对合并肾功能减退的患者需警惕血钾、血肌酐升高等不良反应［5］。

1.4 新型免疫抑制剂的临床应用 免疫反应异常是多数原发性和继发性肾小球疾病重要的发病机制之一，因此免疫抑制剂在肾脏病治疗中占有十分重要的地位。近年来，新型免疫抑制剂不断涌现并尝试应用于肾脏病领域，为肾脏病的治疗提供了新的途径。这些新型免疫抑制剂包括咪唑立宾、他克莫司、吗替麦考酚酯、来氟米特、利妥昔单抗等［6］。传统的糖皮质激素和细胞毒药物通过非特异性免疫抑制作用达到治疗肾脏病的效果，而新型免疫抑制剂的作用机制不同于细胞毒类免疫抑制剂(环磷酰胺、氮芥类)，它们具有特异性抑制免疫细胞或免疫反应中信号传导的作用，可发挥特异性免疫抑制效应。新型免疫抑制剂先后用于治疗各种原发、继发性肾脏病，能够有效控制肾脏病的发展，公认疗效较满意。但如何使其发挥最大效用、减少不良反应并开发有效的适应证，仍然需要临床医师不断地探索。一般地说，联合多点用药应选择两个或两个以上不同位点的药物同时使用，以发挥协同作用;减少相同位点免疫抑制剂联合应用，以减少不良反应的叠加。

1.5 连续性肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)的治疗认识 CRRT是指每日持续24 h或目标持续24 h的替代受损肾脏功能的体外血液净化治疗［7］。经过30多年的蓬勃发展，CRRT由连续动脉－静脉血液透析发展出静脉－静脉模式、连续性高流量透析、高容量血液滤过、连续性血浆分离吸附、分子吸附再循环系统、部分血浆分离吸附系统等治疗模式［8］。与普通或间断血液透析相比，CRRT具有诸多优势，如血流动力学稳定、保持水和电解质平衡、更高溶质清除率、可大量清除炎症介质和细胞因子、方便行营养支持、更符合生理状态等。理论上讲，CRRT在救治严重AKI方面应比间歇性肾脏替代治疗(intermittent renal replacement therapy，IRRT)预后更好。不少研究者认为，IRRT和CRRT在治疗重症AKI的病死率、肾脏功能恢复方面差异无统计学意义［9-11］，接受持续静－静脉血液滤过的患者当超滤率＞35 ml/(kg·h)时死亡相对危险度降低。然而，由于缺乏高剂量的CRRT模式与IRRT治疗效果对比的大样本、多中心随机、对照试验，因此高剂量的CRRT模式是否优于IRRT还有待进一步证实。

2 军队肾脏病诊治新成就

我军在肾脏病诊治的发展道路上，始终坚持将临床工作摆在首位，同时围绕卫勤保障所面临的最现实、最重要、最紧迫的任务展开，主要在IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)的治疗、肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)的治疗、过度训练致肾损伤以及血液净化新技术等方面进行研究，取得了显著进展。

2.1 CKD的中医中药治疗 IgAN作为最常见的CKD，其重症患者的治疗是国际难题，也是我国尿毒症的首要病因。陈香美等［12-13］通过对9000余例肾活检患者的临床、病理、基因数据库资料的研究分析，发现异常的炎症反应和凝血活化是促进IgAN发展的关键因素。利用基础理论研究成果指导临床，提出了治疗重症IgAN不同亚型的新方法。同时根据基础研究结合中医活血化瘀理论，进行了慢性进展性肾病的中药新药肾华片的研制，通过多中心、随机、双盲、对照试验，证实其总有效率与国际公认的西药疗效相当，获得2项国家发明专利，研究成果获得国家科技进步奖。另外，雷公藤作为中药制剂的典型代表，早在20世纪70年代，黎磊石院士首先将其用于肾小球肾炎的治疗，证实雷公藤治疗慢性肾小球肾炎的有效性，并利用现代生物学方法证实雷公藤具有免疫抑制和抗炎作用。刘志红院士等近期的研究又发现雷公藤具有足细胞保护的作用，对其的进一步研发和转化对肾脏病的治疗具有重要的意义。中医治疗着眼于整体，重视内因，从辨证施治到辨证与辨病相结合，是祖国医学对人类的一大贡献。坚持走中西医结合治疗道路，并将此治疗模式发展成为我军肾脏病治疗的一大特色。

2.2 HFRS的研究 HFRS是一类以鼠类为主要传染源，由汉坦病毒感染引起的急性自然疫源性疾病，主要临床表现为发热、低血压休克、出血和肾损害。从全国HFRS病例资料看，虽然近年疫情总体呈现平稳下降趋势，但个别地区发病率及病死率仍然较高，甚至出现新疫区，因此HFRS暴发流行的隐患依然存在。有研究者通过对2051例HFRS临床特点、病理学变化、肾组织中CD4+和CD8+浸润细胞以及抗心磷脂抗体水平等方面的研究，阐述了肾小管间质动态病变规律，并提出以下观点:CD4+和CD8+细胞为HFRS肾损害重要的免疫细胞;抗心磷脂抗体参与HFRS的免疫发病;地塞米松治疗HFRS应分型论治，主要适用于重型及危重型HFRS;HFRS 也可进展为 CKD［14-19］。

2.3 过度训练致肾损伤的研究 过度训练引起的肾损伤在我军军事化训练及备战过程中是一个较为敏感的课题。近年来关于过度训练致AKI的临床及基础研究日益受到重视，系列研究结果显示，过度训练所致AKI已成为近年来急性肾功能损害的重要病因，血清酶升高的幅度越大，病情越重;血清酶水平恢复越慢，预后越差;早期应用肾剂量的多巴胺和山莨菪碱有助于肾功能的恢复，病情严重者及时行血液净化治疗［20］。同时，还建立了过度运动致肾损伤模型［21］，在动物实验层面，就山莨菪碱、旋覆花素及苦碟子对过度训练所致肾损伤的作用进行系统研究［22-28］，结果显示，山莨菪碱可明显抑制过度训练引起的肾组织内皮素的过度生成，进而对过度训练大鼠起到明显的肾脏保护作用，旋覆花素和苦碟子均可通过调节Bax、Bcl-2及Bax/Bcl-2而起到抗过度训练大鼠肾组织细胞凋亡的作用。对过度训练致肾损伤的机制的进一步研究显示，过度训练可通过破坏肾小管上皮细胞 Bax/Bcl-2的平衡，激活caspase依赖的凋亡信号通路，进而诱导大鼠肾小管上皮细胞凋亡［29］。

2.4 血液净化的研究 军队血液净化研究围绕我军卫勤保障所面临的最现实、最重要、最紧迫的任务开展，取得了显著进展。在技术创新方面，提出了简易CRRT装置的设计及使用，具有简便、易行的特点，适合于各种恶劣条件，特别是在野战一线的使用。针对国际一些最先进的血液净化技术成本高、需进口专门机器的问题，提出了改进及替代技术，如血浆透析疗法及白蛋白置换疗法，可有效清除以胆红素为主的蛋白结合毒素，改善了肝功能衰竭患者的临床症状及预后，且可采用现有的CRRT机器进行，成本显著降低，利于临床推广使用。还提出了以现有CRRT机器开展免疫吸附治疗的方法，避免进口专门免疫吸附机器，同时将原有的双柱模式改为单柱模式，显著降低了成本［30-31］。此外，采用序贯性血液净化方法有效清除血液毒鼠强，同时避免既往难以避免的反跳现象，患者救治成功率显著提高;连续性静脉－静脉血液滤过可持续、有效、有计划、顺利纠正严重急性低钠血症患者的血钠，避免血钠浓度纠正过快或过慢所致的并发症，达到安全有效纠正血钠的目的。实践证明，在2003年南京特大毒鼠强中毒事件、2007年泉州禽流感及合肥热射病、2008年汶川大地震中大面积挤压伤所致AKI等危重症救治中，血液净化技术发挥了强大治疗效果，在灾难救治和多脏器功能障碍救治中具有不可替代的作用，为野战一线、重大灾害、突发事件及反恐斗争卫勤保障提供了有力的技术支持。

3 军队肾脏病学科发展设想

3.1 ESRD的防治 为减少ESRD患病率，提高ESRD患者血液净化治疗覆盖率，减少医疗费用，需要整合现有医疗资源，建立血液净化培训中心和示范基地，实现上下级医疗单位合理分配ESRD患者，充分利用现有医疗资源，探索新型血液净化患者管理模式［31］。针对引起ESRD的主要原发疾病，开展队列研究，探讨新型诊治方案，建立疾病临床诊治指南和路径，有效延缓疾病进展，减少尿毒症患者。

3.2 循证医学方法的应用 近年来，肾脏病学界对循证医学的认识及重视程度有了很大提高，应用循证医学的观点和方法进行肾脏病临床研究也取得一定成绩［5］。应用循证医学指导肾脏疾病的临床研究需要肾脏科医师不断进行相关知识更新。在课题设计之始就应向统计学或循证医学老师咨询，请他们指导应用循证医学的观点和方法进行课题的整体设计。本着对患者负责、对科学负责、对国家制定相关卫生政策负责的态度，准确细致地做好临床资料收集和分析工作。总之，循证医学的知识与技术是提高肾脏学科临床水平的重要环节。［32］。

3.3 强化内涵，科学发展 肾脏病科的规范化管理是现代化医院医疗质量管理的重要组成部分，是医院、科室对人、财、物、时间、空间等各种资源进行科学、合理、有效地计划、组织和调控。立足“指南”和“规范”，对肾脏病科进行规范化管理和分病种管理，不断提升质量，强化内涵，练好“内功”，科学发展，是肾脏病从业人员所面临一项重要的任务。

3.4 立足学术，培养人才 要打破原有的重临床、轻学术的旧观念，关注学术动态，选准本学科的热点和难点，加强肾脏病专业的学术交流，特别是与国内顶尖学科以及国际知名学科之间的交流。通过学术交流，形成激励创新、宽严相济、百家争鸣、百花齐放的学术氛围，让有创新、有新意、甚至有歧义的观点充分表达，做出专业性强、水平高的研究成果。在人才建设方面，要遵循培养为主、引进为辅的人才培育原则，创造良好的学术生态，不拘一格大力培养好苗子，鼓励年轻人成长，加快走向国际的步伐。

4 结语

肾脏病作为一种常见的重大慢性疾病，要从根本上提高它的早期诊断和有效治疗还有很多工作要做。面对生命科学飞速发展及医学模式的转变，我们要立足临床，从临床需求出发，加强临床与基础的结合，加快基础研究与临床应用的相互转化，以转化医学研究的模式，推进肾脏病分子诊断的发展进程和临床新技术、新疗法的研发。用高水平、标志性临床试验研究提高肾脏疾病的治疗水平和国际影响力。我国肾脏病资源丰富，作为肾脏病科医生应本着对科学、对病人负责的精神，以科学的态度，扎扎实实地多做实际工作，为提高人类健康水平和生活质量做出应有的贡献。

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