顽固性高血压治疗进展——介入疗法

李中言，杨劲松，徐 妍 (吉林医药学院附属医院心内科，吉林 吉林 132013)

1 高血压的流行病学

2011年中国心血管病报告指出:中国约有2亿高血压患者。高血压的发病具有地域特点，其中北方为27%，东北为25%，东部为19%，西北为17%，西南为12%。2005年统计吉林省城市居民患病率为22%。在高血压人群中，顽固性高血压(RH)约占20%［1］。RH中以原发性高血压为主，约占90%，而继发性高血压大多表现为RH。

2 RH的概念

美国心脏学会对RH的定义如下:Resistant hypertension is defined as blood pressure that remains above goal in spite of the concurrent use of 3 antihypertensive agents of different classes.Ideally，one of the 3 agents should be a diuretic and all agents should be prescribed at optimal dose amounts［2］。

3 血压测量在诊断RH中的重要性

常用的三种血压测量方法:诊所测压、自己测压和24 h ABPM。

3.1 诊所测压

采用标准水银柱式血压计。测前需静坐5 min，标准袖带为12 cm×35 cm的气囊。手臂较粗者应用15 cm×43 cm的气囊，儿童则用9 cm×25 cm的气囊。采用Korotkoff音第5相(消失音)确定舒张压，第一次就诊时应测左右两侧上臂的血压，老年人、糖尿病及其他容易发生直立性低血压情况，须测量立位血压。无论体位如何，血压计、袖带应放在心脏水平，异常肥胖者可能腕部血压值比上臂测得更好［4］。

3.2 自己测压

优先推荐上臂式全自动电子血压计，定期与水银柱标准血压计校正，＞1次/年。须连测3～7 d，每日早晚各2～3次，间隔1 min［4］，能提供更接近日常生活条件下的数值。自己测压是评价治疗效果很有价值的辅助方法，＞135/85 mmHg可确诊为高血压。

3.3 24 h ABPM

能更全面了解病人一日的血压变化，更重要的是:高血压所致的靶器官损害与24 h平均血压或日间平均血压的关系比诊所测压更密切。24 h收缩压升高10 mmHg，总死亡率上升约23%，心血管死亡率增加34%。ABPM平均(日间)148/83 mmHg等于160/90 mmHg(诊所血压)，相差平均12/7 mmHg。由此，128/83 mmHg等于140/90 mmHg。因而，凡服用多于3种药物，ABPM日间血压仍＞128/83 mm-Hg，可定义为RH。

4 除外假性RH

诊断RH，必须除外假性RH。常见的导致假性RH的因素包括:1.医患关系顺应性差，约占70%。医生可能存在的问题:药物剂量不足;使用不合理;随访不及时。病人可能存在的问题:不遵医嘱;出现不良反应，不及时就医;文化程度低等。2.白大衣性高血压。3.血压测量不准确。

5 RH的介入治疗

5.1 经皮去肾交感神经术

经皮去肾交感神经术(Transpercutaneous renal sympathetic denervation，TRSD)被美国第十届医学创新峰会评为2012年度“十大医学革新”的榜首。肾交感神经起源于脊髓T10～L3，在肾动脉周围树状分布，位于外膜。肾脏是血压调节的重要器官，自主神经传入传出神经纤维均与交感神经活动有关，所以肾去交感化是降压治疗的理想靶点。交感神经在高血压发生发展中有重要作用，肾脏既是交感神经激活作用的靶点，又是其激活的原始动力。阻断肾交感神经可打破恶性循环，同时降低肾交感神经传入传出神经纤维的作用，使神经激素水平降低，血压下降。

去交感神经化治疗由来已久，20世纪30年代，已有通过外科手术切除内脏交感神经或肾交感神经治疗RH的报道。1952年，Smithwick医生在《英国外科杂志》发表的报道显示，手术切除交感神经的患者远期生存率显著改善，尤其血压显著增高者，能有效降低恶性高血压患者的血压、增加其对降压药物敏感性、改善生存率。但是因为该手术为非选择性交感神经切除，故并发症多，如体位性低血压、直立性心动过速、晕厥、肠道功能紊乱、阳痿、行走困难，甚至围手术期死亡等，因此该手术方法被淘汰［5］。

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2007年，Krum等［6］应用改进的电极导管经皮股动脉路径对双侧肾动脉螺旋形多点释放射频电磁波能量，透过肾动脉内膜，对多数处于外膜的肾交感神经束实施消融，以微创方式实现了肾脏去交感神经化治疗RH的梦想。

Symplicity HTN系列研究证实TRSD安全有效。2011年，Krum等［7］在Hypertension发表了首个单项非随机临床试验结果，即Symplicity HTN-1研究。经治疗的45名患者的诊室血压均呈显著和持续降低，且血压下降效应在术后1月内即显现，3个月时进一步下降并长期维持。153例扩展队列试验进一步证实降压效应随时间延长而明显。

2010年Lancet杂志发表了多中心、随机对照的Symplicity HTN-2研究临床试验［8］。该试验在欧洲、澳大利亚、新西兰的24个高血压诊治中心进行。入选106例已经服用3种及以上降压药物而收缩压仍高于160 mmHg的高血压患者，随机进入治疗组(n=52)或对照组(n=54)。主要研究终点是治疗6个月后的血压变化。结果显示:经TRSD治疗的患者(基线平均血压为178/97 mmHg)的平均诊室血压降低32/12 mmHg(P＜0.000 1)，对照组6个月时血压与治疗前无明显变化(1/0 mmHg)。

试验组应用手术器械没有增加不良事件和严重并发症的风险，安全性与对照组相当。

Symplicity HTN-3研究正在进行中。其为随机、对照、双盲、前瞻性多中心研究，计划受试者530例，可能要增加到800多例。

Symplicity HTN系列研究的主要结论:1.与药物治疗相比，RH得到明显控制，至少持续24个月。预期减少高血压相关疾病的发生率及死亡率。2.简单安全，无严重并发症，主要的不良事件包括:肾动脉痉挛、狭窄、夹层，穿刺部位假性动脉瘤及血肿，尿路感染，血栓等。治后肾功能保持稳定。3.该技术再次证明肾交感神经在高血压发生中的作用。4.TRSD有望成为RH的根治术。

TRSD技术要点［6-8］:应用专门的全自动、低能量(5～8 W)射频仪，安全性高。射频导管直径6 F，长100 cm，贴壁较好。多采用股动脉入路，阻抗300Ω，一个呼吸周期阻抗变化须小于15～20Ω，消融时可以下降10%～20%，阻抗过高提示进入分支。温度50～70℃，＜85℃。双侧肾动脉由远及近螺旋消融，每侧4～6个点，两点之间≥5 mm。远端:下方和下侧方位置;近端:上方和上侧方位置，每点持续2 min，大约40 min完成。

TRSD入选标准(5项均需满足):1.肾动脉直径≥4 mm，长度≥20 mm;2.年龄≥18岁，＜65岁;3.收缩压≥160 mmHg和(或)舒张压≥100 mmHg(平均3次诊室/病房测量);4.规律服用3种或以上常规剂量抗高血压药物(包括利尿剂);5.估测GFR(eGFR)≥45 mL/min［6-8］。

TRSD排除标准(存在1项即排除)。肾动脉异常情况:1.任一侧肾动脉血流动力学或解剖学上明显的狭窄(≥50%);2.之前曾行肾动脉球囊成形术或置入过支架;3.任一肾脏存在多支肾动脉，且直径＜4 mm(MRA/CTA/血管造影评价)。心血管不稳定包括:1.6个月内心肌梗死、不稳定性心绞痛或脑血管病事件;2.存在血管内血栓或不稳定斑块的广泛动脉粥样硬化;3.血流动力学明显改变的心脏瓣膜疾病;4.左心功能不全，EF＜40%;合并l型糖尿病;植入性除颤器(ICD)或起搏器;有妊娠、哺乳或计划怀孕;其他严重的器质性疾病;继发性高血压［6-8］。

总之，TRSD为RH的治疗开辟了新的领域，是一种安全、有效的介入方法，但仍需大量临床证据进一步证实。OSA、胰岛素抵抗、终末期肾病、心力衰竭患者也能从TRSD治疗中获益，应用前景广泛。

5.2 压力反射刺激疗法

颈动脉窦压力感受器对动脉血压的快速调节作用确切，但是否参与长期调节仍备受争议。随着心脏起搏技术的完善，安全地观察颈动脉窦刺激的降压效应研究成为可能。由CVRx公司研发的Rheos系统与心脏起搏器相似，由一个小型植入式脉冲发生器(IPG)、两根电极导线(CSL)、一个体外程控装置组成。通过外科手术将IPG埋藏于锁骨下方皮下组织，使两根CSL顶端环绕颈动脉窦，电极片缝合固定在颈动脉窦外膜。该装置已通过CE认证，已在全球数百例RH患者开展实验性治疗。

2010年，《美国心脏病学会杂志》上发表了欧洲的多中心压力反射刺激疗法(Baroreflex Activation therapy，BAT)治疗RH的可行性和安全性研究，DEBUT-HT试验［9］。入选标准:≥22岁;BP≥160/90 mmHg。

排除标准:压力感受器衰竭;直立性低血压;心律失常;颈动脉狭窄＞50%;颈动脉窦区域接受过放疗或手术;植入了其他电子设备。

45例患者安全植入Rheos装置，3个月血压平均下降21/12 mmHg，完成2年随访的17例患者血压平均下降33/22 mmHg，安全性良好。研究者认为，该装置为RH患者创造了持续降压的可能。

经FDA批准的Rheos Pivotal试验［10］，在美国和欧洲的50家临床中心进行，为随机、双盲、平行设计的试验，用以验证Rheos的安全性和有效性。所有患者植入治疗装置，A组装置工作，B组装置处于电源关闭状态。2011年ACC科学年会上公布了研究结果:随访的265例患者，主要终点6个月的有效性指标，即A组、B组血压降低幅度超过10 mmHg者的比例分别为54%和46%，低于有效性设定目标20%。两组的30 d无事件生存率为75%，副作用包括持续性神经损伤(麻痹、吞咽困难、发音障碍等，4.4%)、暂时性神经损伤(4.8%)、外科并发症(4.4%)和呼吸系统问题(2.6%)等。12个月，治疗有效性达88%，平均收缩压下降35 mmHg，且出现左室质量指数下降等有益效应。观察仍在继续，拟通过刺激电极最小化措施进一步降低治疗相关副作用。

5.3 深部脑刺激

生理学研究发现，在中脑横切面上，背侧部中脑水管的断面周围有一厚层灰质，称为导水管周围灰质区(PAG)，是边缘中脑区之一。动物实验证实其呈圆柱形，不仅与传入神经纤维联系广泛，且和许多脑区存在双向联系，是防卫、排尿、呕吐和发音等行为的最后整合器，参与心血管活动、呼吸中枢调节以及整合疼痛的情绪反应。PAG的降压区(腹外侧区)可通过MRI立体定位引导，在PAG植入脑深部电极刺激治疗慢性顽固性神经性疼痛已有30年历史，其间发现还具备降压效应。

2007年Green等首次报道了通过刺激PAG治疗高血压的病例，对1例61岁患者深部脑刺激治疗慢性疼痛的过程中发现，将电极置于不同部位可导致血压升降。以频率30 Hz、振幅2 v刺激PAG，血压明显降低(由157.4/87.6 mmHg降至132.4/79.2 mm-Hg)，刺激与降压效应出现的潜伏期不足5 s，稳定约需30 s。

撤除刺激后，血压迅速回升，20 s达到始值，将电极部位提高3 mm，应用相同参数致血压上升［11］。

2011年，Patel等人再次报道PAG深部脑刺激治疗RH，对患者实施PAG深部脑刺激的四极电极植入，放置部位和刺激参数选择符合疼痛治疗，仪器开启能显著降低诊所和动态血压［12-13］。

经皮去肾交感神经术、压力反射刺激疗法和深部脑刺激等介入技术正处在不同研究阶段，未来可能成为RH治疗的重要手段，值得重视并研究。

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