近年来中药微粉化的研究概况*

吕明远

(天津中医药大学第一附属医院，天津 300193)

中药微粉具有提高药材利用率、加快药物溶出、提高生物利用度等诸多优势。中药经过超微粉碎，其表面积增加，引起表面自由能增加，因自由能有趋于最小的倾向，使得超微粉体具有重新结聚的趋势，因此超微粉碎需要较高的能量才能完成［1］。

细胞级中药超微粉碎不以粉碎细度为目的，而是追求细胞的破壁率。通过超微粉碎，能将原生材料的中心粒径从150～200目提高到300目以上，该细度条件下的细胞破壁率大于95%。“微米中药制剂”属细胞级微粉制剂，粒径一般在1～75 μm范围内，这个粒度能保持传统中药固有的药效学物质基础［2］。本文通过大量文献查询，从药学、药理、临床等方面对中药微粉化的研究概况进行了阐述。

1 中药微粉化的药学研究

1.1 微粉粒度的测定 微粉粒度是中药微粉化生产中的一个关键控制点。杨瑛等［3］研究蒲黄花粉细胞破壁率与粒径值之间的关系，采用Winner 3001干粉激光粒度仪测定了蒲黄花粉的粒径值，建立了标准曲线法测定蒲黄花粉细胞破壁率的方法，为完善微米中药质量控制标准提供了试验依据。孙强等［4］通过扫描电子显微镜(SEM)对当归超微粉和普通粉的形貌和细胞特征进行了比较;采用激光粒度分析仪对当归两种粉末的粒径分布进行了测定;并对休止角和堆密度进行了测定。测定结果表明，当归普通粉的D 50为134 μm，超微粉的D 50为1.94 μm，远小于细胞的直径，破壁完全，微粉化能促进当归有效成分的充分利用，超微粉碎技术应用于当归具有可行性和必要性。

1.2 微粉前后有效成分溶出度的比较 中药微粉化后，药物粒子细微均匀，比表面积增加，孔隙率增大，药物能更好地分散和溶解在胃肠液里，且与胃肠黏膜的接触面积增大，因而更易被胃肠道吸收，提高了其生物利用度。姚明达等［5］考查了超微粉碎前后红景天中红景天苷的溶出度，通过对不同时间超微粉与普通粉的提取液进行红景天苷的HPLC含量分析，结果表明超微粉碎后红景天苷的溶出量和溶出速率显著提高。何昱等［6］利用反相HPLC测定了不同粒度甘草超微粉在水、人工胃液和人工肠液中甘草酸的溶出量，结果表明，各粒度超微粉在水和人工肠液中甘草酸的溶出度高，在人工胃液中溶出度低，经1次和10次处理的超微粉较经5次处理的超微粉甘草酸溶出度高。由此得出结论认为，甘草超微粉中甘草酸的溶出度以中性或碱性介质为佳，其粒度达到(11.2±9.75)μm时溶出度最低。牛耀虎等［7］采用高效液相色谱法分别对当归超微粉和40目、100目普通粉中所含化学成分进行定量、定性研究，结果表明，以超声处理10 min为条件，当归超微粉中的阿魏酸溶出量分别比40目和100目普通粉提高了82.51%和81.09%，在所含基本化学成分的图谱中，超微粉谱图的峰数较多，即溶出的物质较多，且在共有峰中超微粉的相对峰面积较大。廖正根等［8］通过研究骨碎补粉体的粒径对其粉体学特性和体外溶出行为的影响，表明骨碎补超微粉中柚皮苷溶出的速度与程度要高于普通粉，骨碎补超微粉体粒径宜控制在61.4 ～23.5 μm。

1.3 微粉化对中药化学成分的影响 唐玉莲等［9］采用中药指纹图谱分析系统/数据库评价软件，对12批不同批次的决明子药材、超微粉体和破壁粉粒指纹图谱进行相似度计算，并对三者的相似度进行比较分析，结果表明，各批次决明子的指纹图谱基本一致，相似度均大于90%。朱盈等［10］采用毛细管气相色谱法测定细辛细粉和不同粒径超微粉中甲基丁香酚及黄樟醚的含量，并采用红外光谱法观测超微粉碎前后细辛化学成分的变化，结果表明，振动磨粉碎可实现细辛药材的细胞破壁，于低温下粉碎未造成细辛中挥发性成分的损失，振动粉碎6 min时甲基丁香酚含量最高，振动粉碎12 min时黄樟醚含量最高，细辛经超微粉碎后其成分未发生变化。李跃辉等［11］采用HPLC法测定牡丹皮超微粉与细粉粉体中丹皮酚与芍药苷的含量，结果表明，牡丹皮采用振动磨低温超微粉碎，可较好保留丹皮酚;常温与低温超微粉碎，芍药苷溶出量超微粉较细粉分别提高8.11%和8.65%。

1.4 微粉化对粉体学性质的影响 张琴等［12］采用激光粒度分析仪测定川芎粉末粒径及粒度分布，采用生物显微镜进行显微学研究，测定粉体休止角和堆密度，测定温度为25℃、相对湿度为75%条件下粉体的吸湿性，结果表明，川芎超微粉和普通粉的D 50分别为14.58和 58.54 μm，且超微粉粒度分布均匀性较好，显微镜下可见超微粉和普通粉在显微特征上有较大的区别，油滴显著减小，超微粉碎对川芎粉体的流动性、堆密度和吸湿性没有显著的影响。陈绪龙等［13］比较了当归超微粉体和普通粉体的粉体学性质，通过测定当归粉体的粒径及分布、吸湿性、粉体的形貌结构等粉体学特征，得出结果为随当归粉体粒度的减小，比表面积及孔容和吸湿性增加，流动性变弱。肖碧英等［14］对白附子中草酸钙针晶进行了光学显微镜和扫描电镜观察，比对分析及显微数量分析，结果表明，超微粉碎使白附子粉末中草酸钙针晶碎断，数目减少，超微粉碎粉末草酸钙针晶碎片较常规粉碎粉末可减少1/8～1/2，扫描电镜观察超微粉碎的草酸钙针晶晶体出现纵向断裂，晶体呈扁的长方体，见不到草酸钙针晶圆柱体和针尖。

2 中药微粉化的药理学研究

常丽萍等［15］探讨了通心络超微粉对缺血性脑卒中大鼠微血管新生及相关因子的影响，结果表明，通心络大、中剂量组大鼠血清NO水平明显提高，优于模型组、通心络中剂量组;通心络大剂量组大鼠血清血管内皮生长因子(VEGF)水平明显提高优于模型组，通心络大剂量组优于通心络小剂量组和尼莫地平组;由此看出，通心络能够明显增加缺血侧脑组织微血管密度，促进血管生长因子VEGF和NO表达，具有促进微血管新生的作用。王爱洁［16］考查了白花蛇舌草和半枝莲微粉配伍对小鼠H22肝癌细胞PCNA表达的影响，结果表明，与模型对照组比较，白花蛇舌草和半枝莲配伍各组H22肿瘤均明显减小，抑瘤率均大于30%，PCNA表达显著减少，与普通粉组相比，微粉3组H22肿瘤重量和PCNA表达均明显减少，其机制可能与影响肿瘤细胞的周期，抑制细胞增殖有关，同等抑瘤效果时微粉用量约为普通粉的1/2。刘莉等［17］比较了丁香普通粉和超微粉中丁香酚的含量，并研究了其对小鼠肠运动作用的影响，结果表明:丁香普通粉和超微粉中丁香酚的含量相同，丁香能显著抑制小鼠的肠运动，超微粉剂量为普通粉的1/4时，仍具有与普通粉相同的作用。闫荟等［18］考查了海金护卫散微粉对小鼠的抗炎及镇痛效果，结果表明，海金护卫散微粉对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的抑制作用明显，呈现出随剂量增加而增强的趋势，作用与阿司匹林相当。海金护卫散微粉能使小鼠痛阈值提高，舔足次数减少，使小鼠扭体潜伏期延长，扭体次数减少，以上作用与海金护卫散普通粉相当。

3 中药微粉化的临床研究

近年来中药微粉的研究开始进入临床阶段，而临床疗效可以更加科学地评价中药微粉化的可行性。陈硕等［19］选择符合慢性功能性便秘诊断的患者60例，随机分为治疗组(30例)和对照组(30例)，治疗组采用超微粉碎中药进行神阙穴位敷贴治疗，敷药时间一般为4～6 h/d，2次/d，每次间隔至少4 h;对照组采用口服枸橼酸莫沙必利分散片10 mg，3次/d;两组均15 d为1个疗程。依据便秘症状、疗效评估问卷、视觉模拟评分法(VAS)、Bristol粪便性状量表作为疗效评估方法，评估时间分别在治疗开始前和治疗结束后3 d内，由一位主治医师专人记录其症状，并进行计分，以此观察治疗前后症状变化情况及疗效，同时观察治疗后是否出现临床不良反应，结果表明，治疗组治愈率为26.7%，显效 43.3%，好转 16.7%，无效 13.3%;而对照组治愈率为16.7%，显效23.3%，好转33.3%，无效26.7%，两组差异具有显著性，治疗组疗效优于对照组(P＜0.05)。刘艳［20］通过100例患者考查了中药微粉贴敷治疗小儿反复呼吸道感染的临床疗效，结果表明，治疗后较治疗前呼吸道感染次数有明显的降低，经治疗后临床治愈19例，显效42例，有效28例，无效11例，总有效率为89.0%。

4 中药微粉化存在的问题

中药微粉化丰富了中药传统炮制的内容，为中药增加了一个新的生产模式和研究方向。但目前对中药微粉的基础研究、粒度研究和毒理研究等方面的报道较少。

4.1 中药微粉化的基础研究有待加强 中药微粉存在易团聚、难分散、相容性差等问题，生产时由于粉体的流动性差、吸湿性强，导致分装剂量不能保持稳定性和准确性，对包装工艺和储存环境的要求较高，这些都阻碍了中药微粉的实际应用。中药微粉提取时，提取溶媒、温度、时间都要进行重新筛选，而且在提取、浓缩时易造成细粉糊化。

4.2 不同药材粉碎粒度的研究尚待深入 微粉化并不适用于所有中药品种。首先，含芳香性、挥发性成分的药材，粉碎时挥发性组分易挥发损失，尤其是挥发性组分含量较少的药材，这类药材的粉碎粒度需要进一步的研究;其次，对于一些有效组分为大分子物质的药材，最佳的粉碎粒度应是有效组分溶出率最大，而同时不破坏分子结构，这也有待进一步研究考查;此外，含毒性组分的药材，其毒性成分的溶出率应作为一个重要的指标来进行考查，要使有效组分的溶出率最大，同时毒性组分的溶出率最小，这时的微粉粒度才是最适合［21］。

4.3 安全性研究较少 目前对中药微粉的毒理研究较少。超细粉碎系细胞级粉碎，细胞破壁后大量物质溶出，既有有效物质，也有无效或毒性物质。莫韦皓等［22］观察了马钱子粗粉及其超微粉分别对雄性、雌性昆明小鼠的急性毒性反应，考查微粉化对其毒性的影响，结果表明，马钱子粗粉的死亡潜伏期长于超微粉，而雄性动物的死亡潜伏期也长于雌性，表明马钱子超微粉及其粗粉对小鼠的毒性反应相似，其急性毒性存在量时效关系。但马钱子超微粉比粗粉的毒性大，临床应用马钱子超微粉应减少用量。

1 赵国巍，张晓辉，廖正根，等.中药超微粉碎的影响因素研究概况［J］.江西中医学院学报，2011，23(1):98

2 刘大伟，武文斌.浅谈中药超微粉碎技术的现状与发展［J］.黑龙江医药，2010，23(5):763

3 杨瑛，杨永华，凌翔，等.蒲黄的细胞破壁率测定及其与粒径值的相关性研究［J］.中成药，2008，30(11):1646

4 孙强，何应.当归超微粉的药剂学研究［J］.中国药房，2007，18(15):1141

5 姚明达，张海英，王建华.红景天超微粉碎前后红景天苷的溶出度分析［J］.新疆中医药，2012，30(5):60

6 何昱，钟涛，陈龙，等.不同粒度甘草超微粉甘草酸溶出情况的比较［J］.中成药，2011，33(1):171

7 牛耀虎，丁永辉，王兰霞，等.超微粉碎对当归中基本化学成分溶出的影响［J］.中国现代应用药学，2011，28(3):242

8 廖正根，陈绪龙，赵国巍，等.超微粉碎对骨碎补理化性质的影响［J］.中草药，2011，42(3):461

9 唐玉莲，梁逸曾，张华秀，等.决明子药材、超微粉体和破壁粉粒指纹图谱研究［J］.中药材，2011，34(12):1861

10 朱盈，王玉蓉，杨玉芬，等.毛细管气相色谱法考查超微粉碎过 程对细辛挥发油的影响［J］.世界科学技术:中医药现代化，2011，13(1):99

11 李跃辉，何杰，肖娟，等.超微粉碎技术对牡丹皮主要成分含量的影响［J］.中国医药指南，2012，10(26):448

12 张琴，刘莉.川芎超微粉的粉体学性质研究［J］.中草药，2010，41(11):1796

13 陈绪龙，赵国巍，廖正根，等.当归超微粉体和普通粉体的粉体学性质比较［J］.中国实验方剂学杂志，2010，16(18):1

14 肖碧英，李先端，格小光，等.超微粉碎对白附子中草酸钙针晶形态和数量的影响［J］.时珍国医国药，2011，22(1):84

15 常丽萍，张秋燕，韩建科，等.通心络超微粉对缺血性脑卒中大鼠微血管新生影响的实验研究［J］.中国药理学通报，2012，28(7):1015

16 王爱洁.白花蛇舌草和半枝莲微粉配伍对小鼠H22肝癌细胞PCNA表达的影响［J］.时珍国医国药，2012，23(4):907

17 刘莉，刘强，钟海岩.丁香普通粉和超微粉中丁香酚的含量及对小鼠肠运动作用的研究［J］.中国实验方剂学杂志，2010，16(8):128

18 闫荟，孙晓迪，刘守成，等.海金护卫散微粉对小鼠抗炎及镇痛作用［J］.中国实验方剂学杂志，2011，17(4):157

19 陈硕，陈英，林秋芳.经超微粉碎中药神阙穴位敷贴治疗慢性功能性便秘的临床研究［J］.光明中医，2012，27(9):1841

20 刘艳.中药微粉贴敷治疗小儿反复呼吸道感染100例［J］.江西中医药，2010，41(10):34

21 靳子明，贺沙沙.中药超微粉碎技术的优势及存在的问题［J］.甘肃中医学院学报，2011，28(5):77

22 莫韦皓，王宇红，邓东方，等.微粉化对马钱子小鼠急性毒性的影响［J］.湖南中医药大学学报，2012，32(9):12