新版GMP规范下环境在线监测系统URS

2013-02-07赵兴平

化工与医药工程 2013年1期

史云赵兴平

（中国医学科学院医学生物学研究所，云南昆明 650118）

用户需求标准（User Requirement Speci fi cations，URS）是使用方对设备、厂房、硬件设施系统等提出自己的使用的要求标准，这个要求标准根据自己的使用目的、环境、用途等可以提出自己的要求。设备供应商依据客户的URS进行设备设计（或确认自己已经完成设计的设备能符合需方的要求），再需求方完成DQ后，再进行设备的制造。

1 无菌制药环境在线监测系统URS概述

1.1 目的

2010版GMP在正文中的第200条明确指出“应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录”。对于生产无菌药品的企业，新版GMP附录一无菌药品的第十条指出“应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测，根据洁净度级别和空调净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。在关键操作的全过程，包括设备组装操作，应对A级洁净区进行悬浮粒子监测。……”[1]，规范中非常具体的对环境监测做出了相应规定。在线监测是一套连续的监测系统，包括硬件和软件，结合EUGMP的相关内容，我们可以认为新版GMP中的环境动态监测就是指环境在线连续监测系统。目前在国内通过新版GMP认证的环境在线连续监测系统品牌主要是美国的PMS、LightHouse、Meterone、TSI和法国的Climet等。

本文是某生物制品药厂新建无菌药品注射剂生产线项目中环境在线监测系统的设计、构造、材质、安装、调试和验收的需求，设计、安装及运行确认，可参考使用本文作为一个调试及接收标准的参考。

1.2 特别说明

本用户需求中所描述的环境在线监测系统是用于注射剂生产线的空气在线采样监测系统，该设备的设计、构造、材质、安装以及相关文件系统等都必须满足国内外相关医药行业法律、法规和标准，并参考相关规范实施。

本套环境在线监测系统应包括以下设备：粒子计数器、浮游菌采样器、温湿度传感器、压差传感器、风速传感器、真空系统、报警系统、计算机系统和控制软件系统等。该在线粒子监测系统将应用于制剂车间中的注射剂瓶生产线，在无菌室的生产区域实现环境在线监测系统的要求，分装区域所有无菌室的采样点同时监测0.5 μm和5.0 μm的粒子状况和浮游菌状况，符合美国FDA和欧洲GMP及中国2010版GMP对无菌室生产的相关规定，以期达到生产过程的安全性、有效性和可控性。

所有设备的设计、构造、材质、检查和测试、安装、最终检查等活动由卖方负责，现场接收测试部分将由双方人员共同实施并签署各项有关报告，以上活动必须严格按照本采购要求和相关的标准与规范来进行。

遵照相关的标准和规范以及本URS不能减轻供应商对产品交付（包括软硬件和文件资料）、对材质和零部件的正确的设计和安装、对所有功能描述和操作条件的完全满足、对设备性能保证应负的所有责任。买方对设备的建议、检查和确认并不能减轻卖方对所供产品及所有工作所应负的责任。

2 标准依据

2.1 环境在线监测系统构造将按照最新的中国GMP要求和有关的欧盟和FDA GMP的有关要求进行设计、制造、运输、包装、安装、运行操作、维护或验证。

2.2 应符合如下的标准和法规：

中国药典2010版

洁净厂房设计规范 GB50457-2008

国家现行相关行业标准及规范

国际制药工程协会基本指南

美国药典-29 2006年版

FDA联邦法规有关内容(cGMP)

欧洲药典第五版2005年版

ASME BPE 2002年版

2.3 关于不锈钢材质的标准要求

AISI SS316L：美国钢铁学会标准316L不锈钢

SISI SS316L：美国机械工程师协会标准316L不锈钢

AISI SS304L：美国钢铁学会标准304L不锈钢

3 资质需求

序号要求U R S 0 1 为了确保工程的施工质量，投标单位需要具备自己的施工团队，工程不得外包给其他施工单位进行施工；U R S 0 2 标书中必须提出本项目在施工时需要满足的条件。

4 设备要求

4.1 总体要求

序号要求设备的设计与安装应符合药品生产及工艺的要求，安全、稳定、可靠，便于操作和维修保养，并能防止差错和交叉污染；URS04 所有暴露于关键操作区域的该系统组件材质应为316L材质不锈钢；URS03采样头等暴露在洁净区域的工作零件表面，尽可能不设计有外露的螺栓连接，全部设备主体的接口应为卫生型，表面应平整、光滑、无死角，易清洗与消毒；URS06设备应对装置之外环境不构成污染，不对正常生产操作带来影响，应采取防漏、隔热、防噪声等措施；URS05 URS07设备结构合理，留有充足的维修保养空间，特别是关键的维保部位；URS08必须对部件、仪器、转换控制面板和管道等进行适当的标示，且应确保其与图纸的一致性和可追踪性。标示必须经久耐用，不易污损；URS09设备的设计、构造等应符合中国相关环境、健康和安全法规、规范的要求；存在安全隐患和风险的地方应在合适的位置张贴安全警示标识，并使用中文或中英文；URS10根据现场传输信号的不同，不同型号的电缆用于不同的信号传输，对现场总线信号，用于实时监控的信号，应采用专用的特殊的电缆，对于现场低电平信号（如：4-20mA，0-10V）必须采用屏蔽电缆，对于开关量信号，最好使用屏蔽电缆；对于粒子计数器传输到控制室的信号通信方式和接口：RS485；URS11 该系统应具有良好的扩展性，便于增加新的尘粒监测位点和浮游菌监测点；URS12整机外观要求美观大方、洁净光亮，焊缝要求抛光，内外部零件不生锈；URS13本设备将用于无菌车间尘埃粒子、浮游菌的实时监测和记录。系统配置外置真空取样泵，并根据厂房的实际情况配全相应的取样管、数据线、电源线等辅材。可实现对环境的实时监测，并可实现显示、记录、存储、打印、报警、历史纪录查询等功能；URS14机器所有的零部件、电线以及电气元件等能够长期耐受醛类、酚类、过氧乙酸、过氧化氢、醇类等符合法规要求的消毒剂的腐蚀；粒子计数器需要提供原产地的说明书以证明其抗VHP的性能；URS15设备的主要部件必须进行编号且记入说明书，同时，注明主要零部件的建议更换周期；URS16所有的螺丝必须使用国际标准的大小尺寸。如果不是，则必须随机提供一套完整的工具箱和替换的螺丝；URS17 每一个可调节的部分都应该设有可供参考的刻度或范围（物理调节和/或者电动调节）；URS18基于最终的监测点数量及布置位置需要根据风险评估的结果确定，供应商应列出每增加或者减少一个粒子监测点及微生物监测点的相应费用；URS19 设备实际使用中噪音控制在80dB以内；URS20 设备必须预留温湿度、风速、以及压差传感器接口；URS21 所有提供的文件（包括验证文件），要求电子与纸质两种版本；电子版本的格式要符合客户的要求。

4.2 粒子计数器

4.3 浮游菌采样器

序号要求浮游菌采样器必须是通过外置真空泵进行抽气采样。生产线内的取样量为0.0 2 8 m 3/m i n的低流速，以便于尽量多的覆盖整个关键生产过程。取样空气体积或者时间满足新版G M P要求。取样操作不影响层流；U R S 3 4 系统适用于 A 级及 B 级区。浮游菌采样头使用采样效率较高的，世界主流方式的孔板式浮游菌采样头；U R S 3 3 U R S 3 5 A 级区用的微生物采样头取样头应该具有良好的物理和生物采样效率。采样效率有第三方检验报告可证明大于9 5%（0.8 μ m）；U R S 3 6 浮游菌采样盘使用标准的9 0 m m的培养皿；U R S 3 7浮游菌采样器应当能应能耐受过氧化氢、甲醛等化学试剂和常用消毒剂。采样盘可用于湿热灭菌柜灭菌。浮游菌采样器的设计能有效地避免假阳性的数据，并附有相关证明资料。

4.4 真空泵

序号要求U R S 3 8优先考虑外置真空泵（无油真空泵），运行平稳可靠，流量与系统相匹配。泵可持续运转，并可在低真空环境下进行运行。供应商须提供两台真空取样泵（一用一备，可以实现在现场或控制室中随时控制其切换，便于日常维护），此种取样方式不得通过一台真空泵双缸而替代；优先采用双泵冗余式自动切换真空系统,代替一般性的单泵式或双泵手动切换真空系统，双泵冗余式真空系统由两台干式真空泵、P L C 控制单元组成，确保真空动力的连续稳定工作；U R S 3 9当一个正常工作，另一个则处在待机状态。系统包含自动切换装置，在遇到工作的一个泵出现异常状况，可以自动切换到另外一个泵继续正常工作；U R S 4 0真空管路的材质以及设计必须耐腐蚀、应该有能力耐受各类浓度的V H P 或臭氧，甲醛等消毒剂。

4.5 控制软件系统

序号要求U R S 4 1 整个软件系统设计为封闭的局域网系统；U R S 4 2控制软件系统可以自动计算U C L和最大值，监测数据及曲线可以输出，数据可以实现统计分析，同时符合2 1 C F R-P a r t 1 1的要求，并能实现随时查阅、备份和打印功能；软件系统安装在控制室内，能够反映监测点的具体位置，与系统连接，通过报警模块对运行过程中产生的报警指令到报警灯，从而进行声光提示；U R S 4 4各粒子计数器采样及计数情况实时显示，并可以通过地图（平面布置图）、列表、曲线、方格等多种形式进行实时显示；U R S 4 5可根据特殊要求来实现特定的功能如在现场实现全局的监控，控制如泵的启停，粒子计数器的开启等功能；U R S 4 6在软件不同的显示方式界面以不同颜色情况表示当前各采样点粒子水平；U R S 4 7系统能设置预警值和报警值，当监测数据超标后应进行相应的声光报警；U R S 4 8具有监测点扩容功能，软件操作控制应简单、容易理解和掌握，并采用中文操作界面；U R S 4 3应能够同时显示多个尘粒监测位点在一段时间内（从3 0 m i n到数天）的数据及其趋势。趋势图根据用户的定义具备扩展和缩放功能，并能够根据用户的需求自动生成选定时间范围内的报告；U R S 5 0 监测系统的数据应能够通过其他硬件或媒质进行备份；U R S 5 1可根据特殊要求来实现特定的功能如在现场实现全局的监控，控制如泵的启停，粒子计数器的开启等功能；U R S 5 2密码管理应设置三级管理级别（查看级别、操作级别、管理级别）。并在功能说明文件中应详细描述各个级别的权限；U R S 4 9 U R S 5 3 应提供免费的软件升级服务。

4.6 系统控制柜

序号要求U R S 5 4集成控制柜：设计布局合理，温度可控。防尘、防潮、防锈，且密封良好。电气设备选用世界知名品牌（如：西门子、施耐德或丹佛斯等），方便以后进行数字化管理工作与信息收集工作；

URS55 URS56集成控制柜:所有电气部件都要使用编号标签（如：继电器，开关等）。编号标签要清晰打印，不允许用手写。编号标签要放在安装板上便于操作员和电气工程师辨认的地方；集成控制柜：每条电线的两端都要有线号，线号和图纸上的相一致，所有电气线路接点均应有护套或其他保护措施，避免人直接触摸而触电。

4.7 报警装置

序号要求U R S 5 7报警器应能够具备对通讯失败、数值超标、粒子计数器故障进行声光报警，应同时在生产现场和远端控制室安装有报警器；U R S 5 8 报警灯使用国外知名品牌；U R S 5 9声光报警系统放置在显眼位置，可以提供声音或可视的报警信号。报警信号需直观，可对不同的超常或临界状态作出相对应的报警信号。同时警报器还可以包含蜂鸣器，实现声音报警。

5 设备测试

5.1 供应商内部测试要求

序号要求URS60供应商在执行SAT验收之前，应根据客户的URS完成内部测试（内部测试方案应由使用方审核批准），并出具内部测试报告；URS61 供应商应提供测试偏差分析报告，并提交相应纠偏措施。

5.2 现场验收测试（SAT）要求

序号要求U R S 6 2 由供应商提供S A T方案，并得到客户批准后方可实施；U R S 6 3其内容应至少包括：根据客户U R S，列出测试内容；完成S A T测试报告；交付系统的范围确认；交付文件的确认；设备外观确认；硬件系统测试，包括：接通（断开）测试、安全确认、控制系统硬件确认、配线、输入输出测试等；软件系统确认，包括：控制系统、报警系统和打印、权限测试、数据备份和恢复测试等；设备电器安装确认；设备运行检测（包括性能测试、系统参数测试等）；S A T偏差表；文件签署清单；测试设备清单；图表确认清单；证书确认。

6 运输及安装

6.1 运输

序号要求URS64 供应商提供主机及配品配件等辅助设施、设备的运输，目的地至安装现场。

6.2 安装

序号要求U R S 6 5 供应商根据客户的项目进度负责设备安装调试和试运行；U R S 6 6 供应商应派遣适当的人员负责设备的开箱、就位、安装和试运行等；生产厂家或代理商必须提供安装、调试，包括及时提供安装文件系统，和进行设备找平、部件组装、电气接线、配管等工作；U R S 6 8 供应商应保证设备正常运转，满足客户工艺要求。U R S 6 7

7 确认与验证

序号要求U R S 6 9供应商应根据G M P（2 0 1 0版）、欧盟G M P与美国G M P分别提供完整的符合用户U R S的确认与验证计划和文件；所有的确认与验证必须基于中国、欧盟、美国F D A相关G M P，并参考相关指南；供应商应派遣具有相应资质的人员执行确认和验证工作，在标书中提供验证人员资质和简历；U R S 7 0 U R S 7 1设计确认（D Q）：提供D Q方案，并在得到客户认可后方可实施，内容应至少涉及，但不限于此；U R S中技术要求、主要的P I D图纸、系统的软件设计包等文件系统的确认等；安装确认（I Q）（内容包括但不仅限于此）：质量与项目计划；供应商完成整线设备的安装确认；包括：文件确认、机械安装确认、电器安装确认；供应商完成P L C系统的安装确认；包括：控制系统的输入和输出测试、P L C结构测试等；U R S 7 2 O Q（内容包括但不仅限于此）：供应商完成整线设备的操作确认，包括常规和非常规的状态；包括系统功能性确认、报警测试、功能测试等；所有的I Q、O Q包括在客户现场调试和S A T完成后的验证（其方案要按照客户的模板和要求进行编写和提供，之后交给客户审核批准，并共同执行）；提供校验计划和策略，并提出校验流程的详细描述；提供单独组件和测量系统的校验方案。

8 质量保证和责任

序号要求U R S 7 3 供应商供货的设备包括所有零部件、仪表、电气和控制系统的质保期至少为1年（从最终验收调试合格之日起算）；U R S 7 4 供应商对设备质量和综合性能负责，保证运行时的稳定性；供应商全面负责设备的设计和检查测试。合同签订后由于设计问题进行必要的改动所需的费用由供应商负责，客户不承担此费用；制造商要负责该设备和所有部件（焊接件和非焊接件）各种设计状况(包括起吊安装)下的机械设计和厚度设计；因此，制造商要检测和确定与地震和运行有关的设备的稳定性问题；U R S 7 6 供应商保证设计、制造和检测的安全可靠性、规范性和合理性；U R S 7 5 U R S 7 7供应商保证所有工作内容及其执行必须考虑到并满足客户要求、验证和相关(中国、欧盟和美国的)G M P认证的要求如果相关认证的检察官提出整改要求；供应商的设计要全面和具有前瞻性、要考虑到尽量避免被检察官提出需要整改的问题的出现。

9 培训及售后服务

10 文件

序号要求U R S 8 3所提供的设备必须同步提供中英文使用说明书，文件是供应商供货范围不可分割的一部分，延时提供文件(如果客户现场最终验收调试前不能提供)或提供文件不完全供应商应支付违约金。若不能提供文件，即使是部分的不能提供，也会被认为未能完全履行合同并且是不可被接受的；U R S 8 4 供应商提供的文件和图纸应达到无需供应商帮助客户即可安装、启动、维护维修的深度；U R S 8 5 每台设备提供不少于2套书面的文件和不少于1套电子版的文件；U R S 8 6 U R S 8 7 U R S 8 8可追溯性：（1）所有原材料、零部件、设备、电气及控制系统都要保留原始资料，并且必须经过检查并形成文件，确保其具有可追溯性。仪表要有校验证书。项目执行的各个方面要形成追溯矩阵(T M)文件；（2）各个零部件、设备、电气及仪表部件都配上永久性标牌以便于识别；（3）原材料需有材质证书、合格证等，证书中应包含制造商、产地、批号、等信息；文件格式：（1）所有文件和图纸应按照已制定的文件编码规则或供应商内部标准标明订单号、工作号、客户号、设备位号；（2）文件和图纸必须根据客户的要求提供，以取得客户认可和批准。文件将通过书面和电子版方式提供。图纸的提供不仅是书面的还要同时提供电子版；提供给客户的电子版图纸为C A D格式(A u t o C A D 2 0 0 4)；（3）客户在规定的时间内将审查图纸的意见回复供应商。客户的建议、检查和确认并不能减轻供应商对所供货物及所有工作所应负的所有责任；（4）图纸中应采用公制单位。语言：所有通讯、交流、合同、文件、图纸、说明、操作维护手册、设备标签等采用简体中文和中英文，并注明项目号；设计文件（D Q）、平面布置图、工艺流程图、安装图、电气原理图、材料配置表，所有第三方提供的零部件、材料等货物均需提供完整技术资料信息；

序号要求提供设备设计基本材料（包括：P I D、设备外形尺寸图、接管尺寸和位置图、载荷分布图、整条生产线连线布置图、重量、公用介质等）；U R S 9 0 出厂检测报告（包括各种测试报告，材质证明、空载运行报告等）；U R S 8 9提供操作手册、维修手册、电气接线图等用户认为必须的技术资料，主要应包括（但不限于此）：S O P系统设备概述主要技术参数主要零部件仪器仪表校验证书及有效期维修手册报警解释和故障排除P I D图纸（管道，和安装图）设备平面布置图电气接线图机械图纸U R S 9 2 S A T方案；U R S 9 3 D Q方案及报告；U R S 9 4 安装确认文件（I Q）；U R S 9 5 运行确认文件（O Q）；U R S 9 6 使用说明书、校验证书；仪器、仪表等计量器具要提供计量合格证；U R S 9 1 U R S 9 7 各零部件的使用说明书，合格证等；U R S 9 8 控制软件的备份光盘；U R S 9 9设备所使用的外购件，包括电气（如：触摸屏、P L C、电机等）、机械需提供原版说明书。仪器仪表除说明书外需提供合格证；提供电脑附件及软件技术支持，包括提供：电脑通讯端口及输入连接通讯电缆、该设备的控制软件，计算机操作软件、P L C硬件配置描述等用户认为必须的技术资料、文件，并提供相应的培训；U R S 1 0 1 设备清单，该清单应列出成套装置中设备的主要特征；U R S 1 0 2 供应商提供两年运行所需备件清单。U R S 1 0 0