卡维地洛联合替米沙坦或吲达帕胺对顽固性高血压的治疗效果及药物不良反应的比较

徐亚宁，刘敏，张苏川 （江汉大学附属医院，湖北 武汉 430015）

卡维地洛联合替米沙坦或吲达帕胺对顽固性高血压的治疗效果及药物不良反应的比较

徐亚宁，刘敏，张苏川 （江汉大学附属医院，湖北 武汉 430015）

目的：比较卡维地洛联合替米沙坦或吲达帕胺2种方案对顽固性高血压的治疗效果和药物不良反应情况。方法：入选顽固性高血压患者62例，所有患者被随机分为卡维地洛联合替米沙坦组（A组）和卡维地洛联合吲达帕胺组（B组）；其中A组纳入患者32例，B组30例。接受药物治疗的同时，所有患者均进行生活方式干预。于治疗3个月及6个月时观察患者的血压、心率、肝功能、肾功能、血糖、血脂、血钾和血尿酸。结果：治疗3个月和6个月时，2组患者的收缩压和舒张压与治疗前比较均显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组患者治疗后的收缩压和舒张压比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2组患者治疗前后的肝功能、肾功能、血糖、血脂等指标无明显变化（P＞0.05）。A组患者治疗6个月后血钾较治疗前升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。B组患者治疗3个月及6个月出现血钾降低；治疗6月血尿酸较前升高，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。研究结束，A组较B组不良反应低，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：卡维地洛联合替米沙坦或吲达帕胺均能有效治疗顽固性高血压，用药时应监测血尿酸及血钾变化，卡维地洛联合替米沙坦不良反应少，是更优组合。

卡维地洛；替米沙坦；吲达帕胺；顽固性高血压；药物不良反应

顽固性高血压又称难治性高血压，指在应用改善生活方式和包括利尿剂在内至少3种足量抗高血压药物后，仍不能将血压控制在治疗目标水平者（140／90 mm Hg）［1］（1 mm Hg＝0.133 k Pa）。顽固性高血压患者占高血压病总人群的5%～18%，该类患者由于长期血压难以控制达标，心脑血管疾病发病率明显升高［2］，严重危害了人类健康。英国诺丁汉大学的 Hibbiley-Cox等［3］研究了不同药物的联合应用对降压和防治冠心病的效果，认为联合应用不同类别的降压药不仅降压效果好，而且使患者的死亡率降幅最大。本研究通过比较卡维地洛联合替米沙坦和卡维地洛联合吲达帕胺2种方案对顽固性高血压的治疗效果和药物不良反应，旨在探讨更加有效及安全的降压方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象 从2010年1月－2010年12月在江汉大学附属医院门诊就诊的高血压病患者中筛选出符合入选标准的顽固性高血压患者62例。顽固性高血压的诊断采用2008年美国心脏协会（AHA）公布的诊断标准［4］，即接受了3种不同类型最佳剂量的降压药物（其中一种为利尿剂）后血压仍高于目标，或需要至少4种药物来降低血压才能达标的情况，均称为顽固性高血压。入组前所有患者均经动态血压监测排除白大衣效应。本研究经过医院伦理委员会批准，所有入选者均签署知情同意书。

排除标准：（1）继发性高血压：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、库欣综合征、肾实质病变和肾动脉狭窄等；（2）用药依从性不良和（或）治疗方案不当引起无法控制的高血压或白大衣高血压；（3）同时使用可能引起血压升高的药物：减肥药、口服避孕药、促红素、甘草等；（4）病态窦房结综合征或二度及以上房室传导阻滞；（5）重要器官功能不全：肝功能不全，肾功能不全，心功能Ⅲ级、Ⅳ级或心源性休克；（6）慢性阻塞性肺疾病，支气管哮喘；（7）妊娠或哺乳期妇女；（8）对卡维地洛、替米沙坦或吲达帕胺过敏；（9）预计不能完成随访或研究者认为不适宜入组的患者。

1.2 分组方法 所有入选患者采用随机数字表法被随机分成卡维地洛联合替米沙坦组（A组）和卡维地洛联合吲达帕胺组（B组）。A组共计纳入受试者32例，B组30例。

1.3 给药方法 试验前服用β受体阻滞剂或肾素－血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）阻断剂或利尿剂的患者在实验开始前2周停用该类降压药；未服用上述降压药的患者如符合入选条件直接进入临床实验。每周随访1次，共随访24周。患者在随访期间，每天服用1次的药物在早晨7时服用，每天服用2次的药物分别在早上7时和下午16时服用；整个随访期间，不允许患者自行加药、换药、减药或停药，否组将退出研究。

A组起始剂量：卡维地洛5 mg／次，bid；替米沙坦40 mg／次，qd。B组起始剂量：卡维地洛5 mg／次，bid；吲达帕胺1.5 mg／次，qd。治疗1周后如血压控制不达标，A组治疗剂量调整为：卡维地洛10 mg／次 ，bid；替米沙坦40 mg／次，qd。B组治疗剂量调整为：卡维地洛10 mg次 ，bid吲达帕胺1.5 mg／次，qd。治疗2周后若血压仍不达标，A组治疗剂量调整为：卡维地洛15 mg·d－1，bid；替米沙坦片80 mg／次，qd；B组治疗剂量调整为：卡维地洛15 mg／次，bid；吲达帕胺2.5 mg，qd。每周随访1次 ，监测血压、心率情况，共计随访24周。

1.4 生活方式干预 （1）嘱患者根据体力及年龄选择慢跑或步行运动，每周3～5次，每次30～60 min；尽量使体重指数（BMI）控制在25 kg·m－2以下；（2）低盐低脂饮食，每天限制盐的摄入量6 g；膳食中脂肪量控制在总热量的25%以下；（3）戒烟限酒，每日饮酒量＜50 g；（4）生活规律，改善睡眠。

1.5 观察项目 用药后每周监测1次患者的血压和心率。每4周监测1次肝功能、肾功能、血糖、血脂、电解质和血尿酸；并记录药物不良反应，如低血钾、高尿酸、血脂紊乱、低血压、心动过缓、传导阻滞、腹痛、腹泻和血管神经性水肿等。

1.5.1 血压和心率的测量 每次随访时间在上午8时至10时之间，患者均取坐位，由固定医生使用成人汞柱式血压计测量（根据Korotkoff 5期法），测量前患者安静休息10 min以上，袖带紧贴皮肤缠于右臂肘窝以上约3 cm，气袖中央位于肱动脉表面，肘部置于与心脏同一水平。连续测血压2次，每次测量间隔1 min，取2次血压的平均值。首次测量血压时测量左、右上臂血压，明确有无外周血管疾患。测量血压后，立即使用听诊器听诊心音1 min，测患者心率。

1.5.2 实验室及其他检查 分别于入组前和入组后每个月检测肝功能、肾功能、血脂、血糖、电解质和血尿酸；并行十二导联常规心电图检查。记录药物不良反应，如头昏、乏力、低血压、心动过缓、低血钾、高尿酸、血脂异常、传导阻滞等。

1.6 疗效判断 舒张压（diastolic blood pressure，DBP）下降≥10 mm Hg并降至正常范围或下降≥20 mm Hg为显效；DBP下降未达到10 mm Hg，但降至正常范围或下降10～19 mm Hg，或收缩压下降（systolic blood pressure，SBP）≥30 mm Hg为有效；未达到上述水平者为无效［5］。显效和有效之和为总有效率。若为单纯收缩期高血压，SBP＜140 mm Hg为显效；SBP较基线降低≥30 mm Hg为有效；未达到上述标准为无效。

1.7 药物不良反应判断标准 试验期间观察有无药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生，记录其表现程度、发生时间、处理经过及转归。ADR评定标准［6］：肯定与药物有关；很可能与药物

有关；可能与药物有关；可能与药物无关；肯定与药物无关。以五级标准评定临床反应及检验异常与试验药物之间的关系，前三者为ADR，统计ADR发生率。如因ADR而停药未完成疗程者，不进行疗效统计，但列入ADR统计。

1.8 统计方法 采用SPSS 12.0统计软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示。疗效以显效、有效及无效进行评定。治疗前后血压值、心率和生化指标的变化采用配对t检验进行比较，率的比较用χ2检验。P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 患者入组时的基本资料 共入选难治性高血压患者62例，治疗2个月时，A组中有1例患者因出国而退出研究。治疗4个月时，B组中有1例患者因股骨骨折未能坚持随诊，共完成随访60例。2组患者的性别、年龄、合并2型糖尿病病例数、心率、血压、血钾、血尿酸、肾功能、肝功能和空腹血糖等指标无统计学差异（均P＞0.05），见表1。

表1 2组患者的基本资料Tab 1 Basic data of patients in two groups at admission time

2.2 降压疗效的比较

2.2.1 治疗前后SBP与DBP的比较 入组时2组患者的SBP和DBP比较，差异均无统计学差异（分别P＞0.50和P＞0.40）。在治疗3个月和6个月时，2组患者的SBP和DBP与其治疗前比较均降低（均P＜0.01）。而2组间比较，在治疗3个月和6个月时差异无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

2.2.2 治疗6个月后显效率、有效率和总有效率的比较 2组患者治疗6个月后的显效率、有效率和总有效率比较，差异无统计学意义（分别P＞0.50，P＞0.25和P＞0.75 见表3

2.3 安全性分析

2.3.1 治疗前后心率的比较 2组患者治疗3个月和6个月后的心率与治疗前比较，心率均显著下降（P＜0.01），见表4。在相同时间段，组间比较差异无统计学意义（均P＞0.50）。

2.3.2 治疗前后肝功能、肾功能、血糖、血脂、血钾和血尿酸的比较 2组患者治疗前后肝功能、肾功能、血糖和血脂等指标差异无统计学意义（均P＞0.05）。治疗6个月时，A组血钾较入组时升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗3个月及6个月时B组血钾较入组时降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗6个月时B组血尿酸较入组时升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

2.3.3 ADR发生情况比较 治疗观察6个月，A组出现干咳1例，乏力1例，血脂异常2例，ADR发生率为12.90%（4／31）。B组出现血脂异常1例，低钾5例，高尿酸3例，房室传导阻滞1例，ADR发生率34.48%（10／29）。A组ADR发生率明显低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

高血压病是目前我国重要的公共卫生问题，长期血压控制不佳，将导致心脑血管并发症。我国是脑卒中高发国，血压控制达标更显得更为重要。顽固性高血压也称为难治性高血压，是高血压病一种特殊的临床类型。由于这类患者多并存多种疾病，常被既往很多研究排除。目前有关难治性高血压的治疗建议，大多都是经验性的。本研究为探讨难治性高血压的方案提供了临床依据。

本研究选择的是卡维地洛联合替米沙坦和卡维地洛联合吲达帕胺2种方案。卡维地洛作为第3代β受体阻滞剂，广泛应用于高血压、充血性心力衰竭［7－8］以及冠心病［9－10］的治疗，且取得肯定疗效。虽然ASCOT［11］研究结果使β受体阻滞剂在单纯高血压一线治疗中的地位受到挑战，但在合并冠心病、心衰、心律失常等情况下，β受体阻滞剂仍为强适应证。

替米沙坦是新型的高选择性血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂，其半衰期长，具有较好的谷峰比值，因此保护靶器官作用强；另外，对血糖、血脂代谢无不良影响。除了降压作用，还有研究证实替米沙坦可以提高脂联素水平，从而提高2型糖尿病患者的胰岛素敏感性［12］。本研究中选择替米沙坦与卡维地洛配伍，降压作用显著，且不良反应发生率低，而且对心、肾有协同保护作用。

表2 2组患者治疗前后SBP和DBP的比较（mm Hg，±s）Tab 2 Blood pressure of the two groups before and after treatment（mm Hg，±s）

表2 2组患者治疗前后SBP和DBP的比较（mm Hg，±s）Tab 2 Blood pressure of the two groups before and after treatment（mm Hg，±s）

注：A组治疗前后比较，aP＜0.01，B组治疗前后比较，aP＜0.01

DBP入组时 3个月 6个月 入组时 3个月 6组别SBP个月A组（n＝32） 161.01±14.61 129.07±10.51a 127.0±14.61a 95.07±8.61 84.07±6.31a 78.0±6.27a B组（n＝30） 160.56±15.28 128.56±12.31a 126.5±15.28a 96.56±8.28 85.56±6.06a 79.5±6.43a

表3 2组患者治疗6个月后显效率、有效率和总有效率的比较（%）Tab 3 Comparison of significant efficiency，efficiency and total efficiency of the patients in two groups after treatment of 6 months（%）

表4 2组患者治疗前后心率的比较（次／min，±s）Tab 4 Comparison of the heart rate of the patients in two groups before and after treatment（times／min，±s）

表4 2组患者治疗前后心率的比较（次／min，±s）Tab 4 Comparison of the heart rate of the patients in two groups before and after treatment（times／min，±s）

注：与入组时和3个月时比较，aP＜0.01

组别 入组时 3个月 6个月A组（n＝32） 74.1±8.1 70.1±6.5 68.1±6.3a B组（n＝30） 75.0±6.5 71.1±5.5 69.1±6.5a

表5 2组患者入组时、治疗3月和6月时血肌酐、血钾和血尿酸的比较 （x¯±s）Tab 5 Comparison of the serum creatinine，serum potassium and blood uric acid of the two groups at the baseline，third and sixth months after treatment（x¯±s）

吲哒帕胺属于噻嗪样利尿剂，与噻嗪类利尿剂比较，吲达帕胺的侧链是2－甲基－二氢吲哚环，这使吲达帕胺具有高脂溶性、半衰期长和舒血管的独特作用。另外，吲达帕胺不影响脂类及碳水化合物代谢［13］。既往SHEP［14］研究证实：利尿剂可以使老年收缩期高血压患者脑卒中发生率降低36%。本研究选用的吲达帕胺不仅可以减轻水钠潴留，而且可以其扩管作用可以使血压进一步降低。

本研究证实，上述药物的不同组合疗效相当，2组患者降压治疗的总有效率差异无统计学意义。2种方案对肝功能、肾功能、血糖和血脂等指标无明显影响。有关不良反应观察发现，2组患者的血钾均出现了不同程度异常，这可能与替米沙坦的保钾作用及吲达帕胺的排钾作用有关。另外，吲哒帕胺组出现血尿酸升高。综合2种方案的治疗效果和安全性比较，卡维地洛联合替米沙坦组不良反应发生率低，2组比较有统计学差异。

除了有效的药物治疗，不良生活方式的改善在顽固性高血压的成功治疗中亦起到重要的作用。适当的运动控制体质量、减少钠盐及胆固醇的摄入、戒烟限酒及睡眠的改善，都有利于顽固性高血压的控制。

本研究观察例数较少，观察时间仅6个月，但仍显示卡维地洛联合替米沙坦或吲哒帕胺不同的方案对治疗顽固性高血压均有确切的降压作用，但卡维地洛联合替米沙坦较与吲哒帕胺联合治疗不良反应小，是治疗顽固性高血压更优化的组合。

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Comparison of clinical efficacy and safety of carvedilol combined with telmisartan or indapamide in treatment of patients with resistant hypertension

XU Ya-ning，LIU Min，ZHANG Su-chuan （Jianghan University，The Sixth Hospital of Wuhan City，Hubei Wuhan 430015，China）

OBJECTIVETo evaluate the efficacy and safety of carvedilol combined with telmisartan or indapamide in patients with resistant hypertension.METHODSSixty-two patients with resistant hypertension were randomly divided into two groups.Patients in group A（n＝32）were given carvedilol combined with telmisartan and those in group B（n＝32）were administered with carvedilol and indapamide.All the patients

drug treatment and lifestyle intervention.Their blood pressure，heart rate，liver function，kidney function，blood glucose，blood lipids，serum potassium and blood uric acid were detected at the third and sixth months.RESULTSThe systolic and diastolic blood pressure lowered in patients of the two groups than that of before treatment（P＜0.05），but there was no significant difference between the two groups of them（P＞0.05）.Their liver function，renal function，blood glucose and blood lipids had no significant difference compared with that of before treatment in the two groups.Serum potassium of patients in group A increased after treatment of six months（P＜0.05）.Serum potassium of patients in group B significantly decreased after treatment of three and six months（P＜0.05），and uric acid significantly increased after treatment of six months（P＜0.05）.The incidence of adverse drug reactions of Group A were lower than that of Group B（P＜0.05）.CONCLUSIONCarvedilol combined with telmisartan or indapamide is effective on resistant hypertension，but serum uric acid and serum potassium should be monitored.Carvedilol combined with telmisartan is the better combination because of the fewer adverse reactions.

carvedilol；telmisartan；indapamide；resistant hypertension；adverse drug reactions

R972＋.4

A

1001-5213（2013）13-1069-04

徐亚宁，男，硕士，主治医师，电话：13986102151，E-mail：12018156＠qq.com ［通讯作者］刘敏，女，硕士，副主任医师，电话：15337250909，E-mail：12018156＠qq.com

2013-01-07

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