喹诺酮类药物作用的生理和遗传分子机制分析

张薇薇

现阶段，应用较为广泛的一种广谱抗生素便是氟喹诺酮类药物，氟喹诺酮类药物不仅能够迅速的杀菌，同时还有一个规模较大的衍生物库，为药物的换代更新创造了有利条件。

1 喹诺酮类的药物的主要靶点

对喹诺酮类的药物而言，其主要靶点就在于细菌的两种Ⅱ型拓扑异构酶。就原核生物来说，Ⅱ型拓扑异构酶能够通过引入负超螺旋来实现调节 DNA拓扑结构的功能[1]。除古菌拓扑异构酶Ⅳ以外，Ⅱ型拓扑异构酶的其他类型都属于ⅡA型的拓扑异构酶的范畴，具有一级结构和蛋白结构上的同源性，然而作用却各异。topoisomeraseⅣ(拓扑异构酶Ⅳ)与DNA gyrase(DNA解旋酶)是细菌基因组一般编码的ⅡA型拓扑异构酶的两种类型。喹诺酮类药物主要靶向细菌的两种Ⅱ型拓扑异构酶，借助于对酶催化反应的干扰来达到杀菌的目的。

2 各代喹诺酮类药物和细胞致死的不同途径

喹诺酮类药物有一个庞大的衍生物库[2]，各喹诺酮类药物在杀菌方面的特点各异，杀伤效果因厌氧条件与氯霉素等条件的不同而不同，且不同的喹诺酮类药物有不同的杀菌途径。

3 断裂复合体和喹诺酮类药物的杀菌功能

3.1 DNA的双链锻炼是由DNA解旋酶或者是由拓扑异构酶Ⅳ造成的，而且共价结合是一直到断裂的 DNA 5'端的，由此产生了酶-DNA复合物。喹诺酮类的药物能够和酶-DNA复合物快速结合，在结合之后，DNA缓慢的断裂。我们也能够理解为喹诺酮类药物把Ⅱ型拓扑异构酶牢牢的套在了DNA上，断裂复合体得以形成。

3.2 断裂复合体的形成过程会对合成 DNA的过程产生抑制。在喹诺酮靶点给DNA解旋酶的情况下，当药物和靶点结合之后便能迅速的抑制DNA的合成。断裂复合体与复制叉间的冲突是抑制DNA合成的主要原因。然而，喹诺酮类药物在快速抑制合成DNA的方面存在可逆性。

4 染色体的片段化和细菌的快速死亡

4.1 在整个染色体上散布着断裂复合体，DNA片段因其在断裂复合体里的释放会产生出染色体的片段，同时引发细菌的死亡。关于染色体超螺旋做的研究是这一假设的起初证据。所以染色体的片段化和细胞的死亡存在一种极为直接的关系。

4.2 染色体片段化是通过“自杀因子”对断裂复合体进行攻击的，断裂DNA在被释放之后，引发了细菌染色体的片段化，也就随之消灭了细菌。就喹诺酮类的药物来说，其快速杀伤体制主要有两种:一种在合成时是不需要蛋白质的;另外的一种则是需要蛋白质合成的。

5 活性氧簇和喹诺酮致死作用的放大

诺氟沙星所具有的致死功能是极其的复杂的。部分研究人员在分析活性氧簇的作用时借助了有着单一的致死途径的奥索利酸。奥索利酸的致死活性受到了来自硫脲或者是2，2'-联吡啶的强烈影响，但是染色体的片段化是无法被其影响的，通过对染色体的片段化的制约只是能够完成氯霉素对喹诺酮类的药物的杀菌功能的抑制。同时，喹诺酮类的药物所拥有的杀菌的过程是包含两种不同的途径的，这种由活性氧簇的出现而获得的杀菌活性和通过解旋酶亚基解离引发的致死活性之间是互相独立的。

6 小结

根据对相关研究的分析，喹诺酮类药物其致死功能主要涉及到两个阶段:第一个阶段是断裂复合体的形成阶段，它能够抑制复制细菌DNA的工作，会造成SOS的反应，通过某些次级损伤使细菌细胞被杀灭。通过使用去垢剂可以使那些已经产生的断裂复合体慢慢的恢复到正常的状态。第二个阶段是断裂的DNA通过某一方式从断裂复合体中释放出来，相当一部分的染色体片段是由此产生的，它能够达到消灭细菌的目的。笔者所在的实验室将对断裂复合体稳定的蛋白破坏问题的研究作为工作的重点。这极大的推动了关于断裂复合体释放它所包含的断裂DNA片段问题的分析研究，为改良氟喹诺酮类药物的工作创造了条件。

[1]谢建平，何颖.喹诺酮类药物作用的生理和遗传的分子机制.中国疗养医学，2005，1(2):23-24.

[2]孙云辉，王云凯.喹诺酮类药物的不良反应研究进展.四川生理科学杂志，2003，4(1):8-9.