瘦素与肥胖相关性肾病研究进展

林克宣 刘冠贤 石咏军

随着生活水平提高和生活方式改变，肥胖症成为人类二十一世纪最大公共卫生挑战之一，全世界大约有4亿肥胖患者。2004年美国成年人肥胖症的发病率32%，成人超重的比率是65%，2004年我国肥胖症的发病率7.1%，2005年我国成人超重的比率是29.1%。肥胖是慢性肾脏病的独立危险因素，瘦素是一种新型脂肪组织分泌的内分泌激素，瘦素和肥胖相关性肾病（obesity-related glomerulopathy，ORG）成为专家学者的研究热点，目前有研究证明瘦素和ORG密切相关，现将瘦素和ORG的发病机制及病理改变关系的研究进展作一综述。

1 瘦素抵抗

瘦素（leptin）是由ob基因编码的一种由167个氨基酸组成的分泌型蛋白质。1994年Friedmen实验室首次定位克隆了小鼠第6对染色体上的ob基因，并由DNA顺序很快合成了ob蛋白，后者被该实验室命名为leptin。瘦素受体主要在下丘脑表达，在肾脏等外周组织也有少量表达。肾脏几乎是唯一表达ob-Rb长受体的外周组织，体外培养的肾小球内皮细胞表达高亲和力的ob-Ra受体。

瘦素抵抗是肥胖的重要危险因素。在大多数肥胖者体内存在高瘦素血症。有资料显示增加的体质指数与增加的循环瘦素量是相匹配的[1]。临床试验表明，肥胖患者血循环中瘦素浓度是正常人的2倍，提示肥胖患者普遍存在瘦素抵抗。Zhan等[2]研究表明：在瘦素受体减少和瘦素信号容量减少时，可产生瘦素抵抗和肥胖，瘦素抵抗容易导致肥胖，而肥胖又促进瘦素分泌，引起高瘦素血症。

目前瘦素抵抗机制尚未明确，在动物实验研究表明瘦素抵抗最主要发生在下丘脑[3]。瘦素抵抗的原因有：（1）瘦素通过血脑屏障的转运系统存在缺陷。研究证明高瘦素血症的小鼠对鞘内注射外源瘦素敏感，对静脉注射瘦素却产生抵抗[4]。（2）瘦素受体信号转导通路存在缺陷。Bates S H等研究表明瘦素抵抗与下丘脑瘦素信号转导受损有关。Howard J K等研究提示瘦素的抵抗状态与细胞因子信号抑制子的功能增强有紧密关系，将细胞因子信号抑制子基因剔除后，动物对外周瘦素的敏感性增加。Kim Loh等[5]研究确定了T淋巴细胞蛋白酪氨酸磷酸酶负面调节下丘脑瘦素信号，提高T淋巴细胞蛋白酪氨酸磷酸酶可促进瘦素抵抗。

2 瘦素与胰岛素抵抗

Gupta等[6]通过对北印度的成年女性研究发现循环瘦素和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）呈显著正相关。瘦素抵抗可引起IR：（1）高浓度瘦素的长期刺激，胰岛B细胞的瘦素受体对瘦素不敏感，使瘦素对胰岛素合成、分泌的抑制作用下降，使正常的“脂肪-胰岛素”反馈机制受到破坏，导致高胰岛素血症及IR。（2）高浓度瘦素在神经元细胞可影响葡萄糖转运子4易位，下调葡萄糖转运子4 mRNA和蛋白的表达，抑制葡萄糖摄取，减弱周围组织对葡萄糖敏感性，从而加重IR[7]。Phillips 等[8]研究表明瘦素受体多态性和多不饱和脂肪酸的相互作用可导致IR，瘦素受体rs3790433 G等位基因纯合体与IR有关。IR可进一步加重瘦素抵抗，机制可能为IR患者长期的高胰岛素血症刺激了ob基因的过度表达，进而使血中瘦素升高，产生高瘦素血症，但循环瘦素受体降低，导致过多的瘦素不能发挥其生物学作用，从而加重瘦素抵抗。

3 瘦素与交感神经系统

高瘦素血症是导致肥胖个体交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）兴奋性增强的重要原因。瘦素水平升高可以增强肾脏、肾上腺、脂肪组织等部位的交感神经兴奋性。Hall J E等[9]研究表明：体重增加可引起高血压，肥胖患者SNS激活是被瘦素介导的，因为瘦素可刺激中枢神经系统人阿黑皮素原神经元， 随后激活黑素皮质素受体；肥胖患者交感神经系统激活在增加肾脏钠重吸收、减弱尿钠排泄压力、升高血压方面起着关键作用。Rahmouni等[10]实验证实了瘦素增强交感神经特别是肾脏交感神经兴奋性的作用，他们分离肾神经以记录肾脏交感神经活动，发现脑室内注射瘦素可引起两种鼠显著的且呈剂量依赖性的肾脏交感神经增强，这表明瘦素短时间作用可以增强交感神经的兴奋性。Carlyle等[11]研究的实验结果提示，瘦素水平升高可导致肥胖大鼠血压升高和心率加快，且瘦素的这些效应与其增强SNS兴奋性有关。

4 瘦素与肾素-血管紧张素-醛固酮系统

傅静奕等[12]研究发现瘦素可直接增加肾小球组织内肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin - Aldosterone System，RAAS）的主要组分血管紧张素Ⅱ受体（AngⅡ）水平，并使血管紧张素原、血管紧张素Ⅱ受体1 mRNA和蛋白表达上升，证实瘦素激活肾小球组织内RAAS，造成肾小球高滤过压。Zeidan等[13]研究显示，瘦素可上调血管平滑肌组织内RAAS表达。Blance等[14]研究证实了血管紧张素转换酶抑制剂（Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（Angiotensin ⅡReceptor Blockage，ARB）治疗ORG的有效性，ACEI通过抑制血管紧张素转换酶而使AngⅡ生成减少，ARB与AngⅡⅠ型受体结合拮抗AngⅡ的作用，可使肾小球内高灌注、高滤过和毛细血管内压升高状态得到改善，降低血压，并可改善血脂紊乱和高胰岛素血症，减少尿蛋白的排泄。

5 瘦素与氧化应激

Yamagishi SI等研究表明瘦素可增加内皮细胞的活性氧簇（Reactive Oxygen Species，ROS）产生，主要通过刺激线粒体脂肪酸氧化和刺激炎症细胞分泌炎细胞因子。Stefanovi等[15]研究表明肥胖个体无论是否合并有糖尿病都存在高瘦素血症，高瘦素血症通过减弱抗氧化防御系统而增加氧化应激。Hamed等[16]研究表明在简单的肥胖和2型糖尿病的肥胖患者高瘦素血症可诱导机体氧化应激。氧化应激是许多连锁反应的触发因素，其重要标志是形成许多致炎因子，产生ROS触发炎症反应，过多ROS超出了细胞内的抗氧化机制，就会对机体造成氧化损伤。ROS可作为第二信使把细胞外刺激信号传递到核内，可通过改变基因表达、修饰蛋白使之磷酸化引起级联反应来影响并能上调如粘附分子和其他血管炎性分子基因表达。ROS可以增强信号转导及转录激活因子途径通路上酪氨酸蛋白激酶的磷酸化强度，进而加速转录活化因子和核因子的激活，导致粘附分子表达增加，促进病变的发展。

6 瘦素与ORG的病理改变

ORG有两种病理类型：（1）肥胖相关性肾小球肥大症，仅见肾小球体积大，而无球性或阶段性肾小球硬化。（2）肥胖相关性局灶性节段性肾小球硬化症，肾小球在体积普遍增大的基础上，发生局灶节段性肾小球硬化。瘦素与ORG的病理改变关系：（1）瘦素可引起IR，Dengel等[17]研究证实，IR可通过增加肾小球的滤过率而造成肾脏损伤。瘦素通过IR引起高血压、高血脂和高血尿酸等间接机制而促使肾小球硬化。高胰岛素血症通过刺激细胞因子，如胰岛素生长因子来加重肾小球肥大的发生。（2）瘦素可通过交感神经兴奋激活肾小球组织内RAAS，也可直接激活肾小球组织内RAAS，导致肾小球内高灌注、高滤过和高毛细血管内压，引起肾小球肥大。（3）瘦素可诱发肾小球内皮细胞的氧化应激，瘦素可增加反应性氧化物在肾脏的堆积，激活核因子，从而介导增殖反应而促进肾脏纤维化。（4）瘦素水平升高可导致局灶节段性肾小球硬化的发生。瘦素与肾小球内皮细胞、系膜细胞及间质成纤维细胞的特异性受体结合，在肾脏纤维化进程中发挥了重要作用。Faggioni等[18]研究表明，瘦素作用于内皮细胞促进转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-βⅠ的合成，同时作用于系膜细胞促进其表面TGF-βⅡ型受体的表达，内皮细胞合成的TGF-βⅠ又作用于邻近的系膜细胞，由于系膜细胞对TGF-βⅠ的敏感性增强，因而大量合成胶原蛋白进而引起肾脏纤维化。Han等[19]研究结果表明，瘦素刺激肾小球细胞TGF-βⅡ型受体表达及Ⅰ型胶原增多。在瘦素存在的条件下系膜细胞对外源TGF-βⅠ的反应增强，Ⅰ型胶原增加，瘦素可通过增强系膜细胞表面TGF-βⅡ型受体的表达而增强系膜细胞对TGF-β的敏感性。Wolf等[20]也证实瘦素可以刺激肾小球内皮细胞增殖及TGF-βⅠ的表达，在培养的大鼠肾小球内皮细胞中加人瘦素可以促进细胞增殖及TGF-βⅠRNA的表达，从而促进这一促纤维化因子的分泌。Lee等[21]认为瘦素通过其ob-Rb受体激活蛋白质酪氨酸激酶，而蛋白质酪氨酸激酶又能增强结缔组织生长因子所致肾间质成纤维细胞的增殖与表达Ⅰ型胶原的效应。

7 小结

综上所述，肥胖症患者存在瘦素抵抗，肾脏作为的瘦素靶器官之一。高瘦素血症通过促进IR、增强SNS兴奋、激活RAAS、诱发氧化应激、促进肾脏纤维化等机制而引起肥胖相关性肾病，并且上述机制与肥胖相关性肾病的病理有关。随着肥胖症全球流行趋势，肥胖相关性肾病的患者也必然增多，通过对瘦素和肥胖相关性肾病的发病机制及病理改变关系的研究，为以后进一步研究肥胖相关性肾病的发病机制及临床治疗提供新的思路。

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