抗抑郁药潜在作用靶点-神经营养因子和神经发生

李 巍 牛卫卫 张冬丽

1.河南大学淮河医院心电图室，河南开封 475000；2.河南大学淮河医院脑电图室，河南开封 475000；3.河南大学淮河医院妇产科，河南开封 475000

目前有许多化学结构不同的药物用于治疗抑郁症，但是这些药物仅对一部分人有效，而且需要服用数周到数月，且常伴有很大副作用。过去认为这些抗抑郁药的药理作用机制为调节5-羟色胺（5-HT）或去甲肾上腺素（NE）在脑内的传递，这种作用在短时间内就可完成，但抗抑郁药临床起效延迟的机制至今还不清楚。越来越多的文献报道抗抑郁药能够调节脑内神经营养因子表达水平和海马内神经发生，并且神经营养因子在抗抑郁药治疗过程中对神经适应起重要作用[1]。因此，神经营养因子与神经发生可能是抗抑郁药产生疗效的新的作用靶点。

1 神经营养因子、神经发生与抑郁症

越来越多的研究支持抑郁症的神经营养因子假说。临床前和临床研究表明抑郁症患者死后脑源性神经营养因子（BDNF）表达下调[2]，并且不同类型的慢性神经紧张动物模型实验也出现上述变化[1]。还有研究表明向抑郁症动物模型的海马内注入BDNF 能够产生抗抑郁效应[3]。然而，BDNF 基因缺失鼠或其受体酪氨酸蛋白激酶受体B（TrkB）阴性转基因鼠没有抑郁症表现[4-5]。

尽管降低BDNF/TrkB 信号转导不足以产生抑郁症表现，但目前有研究表明降低BDNF表达水平会增加抑郁症的易患性[6]。给予BDNF 基因缺失型鼠轻微的刺激就能观察到抑郁症表现，尽管这个刺激单独存在时并不足以产生抑郁行为[6]，表明抑郁症的发生与BDNF表达水平有关。

成年猴子和大鼠遭受短期或长期的精神紧张，海马内神经发生减少[7-8]，表明海马内神经发生在抑郁症的生物学中起重要作用，特别是由精神紧张引发的海马内神经发生减少可能是抑郁症事件中一个重要的偶发因素。还有人提出成熟海马内神经发生的减少和僵化对临床抑郁症的发生和恢复很重要[9]。目前抑郁症中调节神经发生的机制还不清楚。神经递质5-HT、糖皮质激素和与应激有关的激素可能是调节抑郁症神经发生的潜在因子[10]。免疫细胞释放的白介素6（IL-6）参与神经系统炎症反应，最近一项研究显示IL-6 降低齿类动物海马内神经发生[11]。因此，IL-6可能是调节抑郁症神经发生的又一潜在因子。

2 神经营养因子与神经发生

神经紧张引起的海马重塑包括齿状回神经发生减少和CA3 锥体细胞突重塑，海马重塑与脑内神经营养因子的作用有关[12]。BDNF对海马重塑的确切作用还不清楚，有文献报道BDNF 基因敲除鼠和TrkB 受体阴性转基因鼠中齿状回不成熟神经元的存活率显著下降[13]。最近一项研究表明神经元祖细胞TrkB 缺失抑制抗抑郁药的促进新生神经元增殖作用[14]，表明BDNF-TrkB 复合物影响新生神经元的增殖和存活。

血管内皮生长因子（VEGF）不仅是抗抑郁药调节的神经营养因子[15，24]，而且具有促神经发生作用。VEGF/VEGF受体FIK-1 信号增加神经元祖细胞增殖[16]，刺激海马神经发生[17]，促进轴突外向生长[18]。VEGF可能通过直接促进神经元祖细胞的有丝分裂来促进神经元细胞的增殖，也可能通过刺激上皮细胞增殖反过来诱导神经元细胞分裂[15]。总之这些发现表明BDNF 和VEGF对海马新生细胞的增殖和存活不仅有各自的作用，而且作用有重叠。未来对BDNF和VEGF 传导通路以及这些生长因子的精确神经发生作用的阐明可能有助于研发对神经发生特定阶段起作用的抗抑郁药。

3 抗抑郁药与神经营养因子、神经发生

对抑郁症复发患者的临床研究显示其边缘和皮层结构的总容积减少，这可能是抑郁症的病理生理学之一[19]；长期给予抗抑郁药能够逆转或减少这些改变[20]，表明抗抑郁药对抑郁症患者具有神经营养作用。与健康人相比，抑郁症自杀者脑内BDNF表达下调[21]，而生前服用抗抑郁药的患者脑内BDNF表达水平增加[22]。同时，BDNF表达的增加对抗抑郁药在行为和细胞上的效应起着重要作用[3，5]，BDNF 基因缺失鼠或不表达TrkB 受体的转基因鼠拮抗抗抑郁药的作用[13]，这些表明抗抑郁药的疗效需要BDNF 参与。

抗抑郁药除了增加BDNF的表达，还增加海马VEGF mRNA 和蛋白的表达[23]。向齿鼠颅内注入VEGF后产生抗抑郁药类似的行为效应[24]。此外，长期精神紧张下调VEGF在海马内的表达[25]，少量注入VEGF 受体拮抗剂抑制抗抑郁药对神经发生的作用[24]，这些表明抗抑郁药的疗效同样需要VEGF的参与。

长期给予抗抑郁药增加神经元增殖细胞的存活，促进新生神经元的成熟，增强齿状回长时程突触可塑性，阻止或逆转精神紧张诱发的海马神经发生下调，这些作用有助于改变抑郁症患者海马形态学的变化[1]。同时，活体内检测神经发生的新方法能够预测抗抑郁药对抑郁症患者神经发生的疗效。目前一项研究采用了高分辨率电子计算机X线断层成像术，它指出活体内海马皮层血容量的改变与神经发生有关[26]。此外，X 光照射能够破坏海马神经发生进而减少运动产生的海马皮层血容量[26]，提示抗抑郁药和运动增强的认知效应需要神经发生。

4 结论

总之，抗抑郁药能够增加神经营养因子表达，促进神经元祖细胞增殖、存活和成熟，增强齿状回突触可塑性以及海马内神经发生。脑内神经营养因子和海马内神经发生为我们探索中枢神经系统的功能和神经系统的治疗提供了一条新的线索。未来研发的新的抗抑郁药的作用靶点可能直接或间接与神经营养因子或神经发生有关。新一代抗抑郁药可能会促进神经元祖细胞的增殖，未成熟神经元细胞的存活，并能够改善神经发生的微环境。有关抑郁症的病原学、神经营养因子及神经发生在抗抑郁治疗中的作用还有待于进一步研究。

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