对肿瘤等重大慢性病的早期干预与治疗有望实现

整理撰稿人：中科院上海生命科学信息中心人口健康与生物医药团队

王玥（E-mail：wangyue@sibs.ac.cn）、许丽、于建荣

审稿专家：中科院上海高研院吴家睿研究员

干细胞在疾病治疗领域潜力巨大，目前开展的临床试验涵盖了多种疾病，包括细菌与真菌疾病，行为与精神疾病，血液与淋巴疾病，癌症和其他肿瘤，消化系统疾病，心脏与血液疾病，免疫系统疾病，口腔、牙齿疾病，肌肉、骨骼和软骨疾病，神经系统疾病，生殖相关疾病等。

1 干细胞有助肿瘤疾病的诊断与治疗

肿瘤是威胁人类生命的主要疾病之一，由于对其发生、发展机理缺乏系统的认识，因此，尚无彻底根治的有效方法。随着干细胞研究的不断深入，研究人员发现一些肿瘤细胞与干细胞的特征非常相似，美国斯坦福大学Weissman教授于2001年首次明确提出了肿瘤干细胞（或称为癌症干细胞，cancer stem cell）的概念[1]。

近几年肿瘤干细胞研究得到了更多的关注，各国在干细胞研究规划中均对该领域进行了布局。美国NIH持续资助肿瘤干细胞研究，2010—2012财年，每个财年的资助经费均维持在3000万美元以上。加拿大在2007年还特别建立了癌症干细胞协会（Cancer Stem Cell Consortium，CSCC），2012年，该协会资助开展了一项大规模肿瘤干细胞项目，旨在开发基于肿瘤干细胞的肿瘤治疗方法。

在各国政策规划的大力支持下，相关研究得以大量开展，主要集中在基础研究领域，包括识别肿瘤干细胞特异性标志物，实现对肿瘤干细胞的识别、分离及建系；研究肿瘤干细胞参与肿瘤发生、复发和转移的作用机制。此外，在利用肿瘤干细胞相关靶点，开发新型抗肿瘤药物及诊断技术方面，也已经开展了少量研究。

（1）肿瘤干细胞研究有助于了解肿瘤疾病发生、发展的机理。已在多种实体瘤中发现了肿瘤干细胞，并证实了肿瘤干细胞与肿瘤疾病发生、复发和转移之间存在着密切的关系。因此，对肿瘤干细胞进行深入探索，将有助于获得对肿瘤疾病的系统了解，肿瘤干细胞的标志物和调控通路中的关键靶点将可用于新型抗癌药物的研发。

目前已陆续确认或发现一些类型的肿瘤中存在肿瘤干细胞，且证实其在相关肿瘤的发生发展中发挥作用。2012年8月，同时在Nature和Science上发表的3篇文章确认了皮肤癌[2]、肠癌[3]和脑癌[4]中肿瘤干细胞的存在；此后，德国科学家确认了乳腺癌中存在一类能够启动肿瘤细胞转移的肿瘤干细胞[5]；美国科学家首次发现了骨癌干细胞[6]。日本的一个研究团队还首次建立了结肠癌干细胞的稳定细胞系，为结肠癌的疗法开发奠定了基础[7]。

在确认了肿瘤干细胞在多种肿瘤疾病中发挥作用的基础上，科研人员进一步对相关作用机制进行了探索。2012年，瑞士科学家发现肿瘤在转移中需要肿瘤干细胞的参与，而能否成功转移则与其所处的微环境有关[8]；荷兰科研人员还发现了能够通过抑制肠干细胞生长从而抑制肠腺瘤的基因[9]。

（2）开发基于肿瘤干细胞的肿瘤治疗技术。基于肿瘤干细胞基础研究取得的成果，科研人员已开始开发基于肿瘤干细胞的肿瘤治疗技术，并获得了初步成果。2012年，美国科研人员将小鼠肿瘤干细胞制成肿瘤疫苗，并确认了肿瘤干细胞的免疫原性，能够刺激小鼠体内产生肿瘤抗体[10]。来自加拿大的科研人员还筛选出一种针对肿瘤干细胞的癌症治疗药物，通过促进肿瘤干细胞的分化，削弱其自我更新能力，从而抑制肿瘤的进一步生长和转移[11]。此外，一系列靶向肿瘤干细胞的疗法也已进入临床试验。粗略统计，相关临床试验约有200项，其中以针对白血病干细胞（leukemia stem cell）的疗法居多，占到半数以上①数据来源：美国ChinicalTrials.gov数据库。

2 干细胞在退行性及代谢性疾病治疗中的应用

帕金森病等神经退行性疾病和糖尿病等代谢性疾病已成为危害人类健康的主要疾病。目前，这类疾病尚无有效的治愈方法，而只能采取一些控制措施延缓病情的发展。

这些疾病的病因多为某些功能细胞发生病变，无法发挥正常功能，如帕金森病为神经系统中的某些神经细胞受损而造成，糖尿病则为胰岛中的β细胞发生功能障碍，无法正常分泌胰岛素所致。理想情况下，替换这些受损的细胞，使其恢复正常功能就能够治愈这些疾病，而干细胞向组织细胞分化的潜能恰好能够满足这一需求，从而为这些疾病的治疗带来希望。

除了通过干细胞移植直接用于治疗上述疾病外，利用多能干细胞，尤其是iPSC构建疾病模型，用于疾病相关机理研究及药物筛选也是重要的应用领域之一，相关研究有助于解决无法从患者体内获得足够细胞开展病理研究的弊端，尤其是涉及脑部疾病的研究与治疗。

（1）通过干细胞移植治疗退行性疾病和代谢性疾病。围绕干细胞移植治疗神经退行性疾病和代谢性疾病，科研人员已开展了一系列尝试，并在实验室研究和临床试验中均获得了积极的成果。

2011年，美国科研人员将人类胚胎干细胞转化为能够产生多巴胺的神经元，将其移植到大鼠和小鼠的大脑中后，消除了大鼠和小鼠的帕金森病的症状[12]；2012、2013年，日本[13]和美国[14]的两个研究团队同样利用人类胚胎干细胞制造出能产生多巴胺的神经元，并证实在患帕金森病的猴子体内能够发挥正常功能。在利用干细胞治疗糖尿病方面，2012年，加拿大和美国的科研人员通过移植人类胚胎干细胞使小鼠恢复胰岛素的分泌功能[15]；2013年，美国科学家利用药物结合干细胞移植实现了对小鼠I型糖尿病的治疗[16]。

（2）利用iPSC建立疾病模型，研究疾病机理。在利用iPSC构建疾病模型方面，以神经退行性疾病的研究最受关注。2012年，美国科研人员利用iPSC构建出帕金森患者的神经元，并发现不同帕金森患者的基因变异位点存在差异[17]；另一个研究团队则利用iPSC构建出阿尔默兹海默氏症（AD）的疾病模型，并对AD的发病机理进行了观察[18]。

3 中国的发展现状及未来趋势

2013年，我国“973”计划和重大科学研究计划中对肿瘤干细胞进行了专项规划，重点关注肿瘤干细胞的基础生物学研究。中科院干细胞与再生医学战略性先导专项中也对相关领域进行了布局，显示出我国对该领域的重视。

据不完全统计，我国2012年发表肿瘤干细胞相关论文近300篇②数据来源：SCI数据库，仅次于美国位居国际第2位，显示出我国已在该领域具备一定的实力。2013年，来自中科院动物所和北京大学的科研人员共同揭示了大肠癌转移中癌症干细胞的作用机制，并提供了治疗转移性大肠癌的潜在治疗靶点[19]；第三军医大学的科研人员揭示了肺癌干细胞自我更新和致瘤潜能维持的信号机制[20]。

在肿瘤干细胞的应用研究方面，我国仅开展了少量肿瘤干细胞临床试验，Clinical Trials数据库收录了由华山医院开展临床试验，利用胶质瘤干细胞制备针对恶性胶质瘤的疫苗，目前该试验已经进入临床Ⅱ期。

在神经退行性疾病的干细胞研究方面，我国也取得了一系列突破性成果。2012年，中科院生物物理所的科研人员首次结合iPSC和基因靶向修饰技术，揭示了帕金森病神经干细胞随着衰老过程而发生的退行性病变，为预防和治疗帕金森病提供了新的潜在靶点[21]。

1 TannishthaReya,Morrison Sean J,Clarke Michael F et al.Stem cells,cancer,and cancer stem cells.Nature,2001,414:105-111.

2 Gregory Driessens,Benjamin Beck,AmélieCaauwe et al.efining the mode of tumour growth by clonal analysis.Nature,2012.8.1 online.

3 Arnout G Schepers,Hugo J Snippert,Daniel E Stange et al.Lineage Tracing Reveals Lgr5+Stem CellActivity in Mouse IntestinalAdenomas.Science,2012,337,6095:730-735.

4 Jian Chen,Yanjiao Li,Tzong-Shiue Yu et al.Arestricted cell population propagates glioblastoma growth after chemotherapy.Nature,2012.8.1 online.

5 IrèneBaccelli,Andreas Schneeweiss,Sabine Riethdorf et al.Identification of a population of blood circulating tumor cells from breast cancer patients that initiates metastasis in a xenograft assay.Nature Biotechnology,2013,31:539-544.

6 Wentian Yang,Jianguo Wang,Douglas C.Moore et al.Ptpn11 deletion in a novel progenitor causes metachondromatosis by inducing hedgehog signaling.Nature,2013.7.17 online.

7 ShintaKobayash,Hisafumi Yamada-Okabe,Masami Suzuki et al.LGR5-Positive Colon Cancer Stem Cells Interconvert with Drug-Resistant LGR5-Negative cells and are Capable of Tumor Reconstitution.Stem Cells,2012,30（12）：2631-2644.

8 IlariaMalanchi,Albert Santamaria-Martínez,Evelyn Susanto et al.Interactions between cancer stem cells and their niche govern metastatic colonization.Nature,481:85-89.

9 Bon-Kyoung Koo,Maureen Spit,Ingrid Jordens et al.Tumour suppressor RNF43 is a stem-cell E3 ligase that induces endocytosis of Wnt receptors.Nature,2012,488:665-669.

10 NingNing,Qin Pan,Fang Zheng et al.Cancer Stem Cell Vaccination Confers SignificantAntitumor Immunity.Cancer Research,2012,72:1853.

11 EleftheriosSachlos,Ruth M.Risueño,Sarah Laronde et al.Identification of Drugs Including a Dopamine ReceptorAntagonist that Selectively Target Cancer Stem Cells.Cell,2012,149（6）：1284-1297.

12 Sonja Kriks,Jae-Won Shim,JinghuaPiao et al.Dopamine neurons derived from human ES cells efficiently engraft in animal models of Parkinson’s disease.Nature,2011,480:547-551.

13 Daisuke Doi,AsukaMorizane,Tetsuhiro Kikuchi et al.Prolonged Maturation Culture Favors a Reduction in the Tumorigenicity and the Dopaminergic Function of Human ESC-Derived Neural Cells in a Primate Model of Parkinson's Disease.Stem Cells,2012,30（5）：935-945.

14 Dustin R.Wakeman,Stephanie Weiss,John R.Sladek et al.Free Content Survival and Integration of Neurons Derived from Human Embryonic Stem Cells in MPTP Lesioned Primates.Cell Transplantation,2013.4.2 online.

15 AlirezaRezania,Jennifer E.Bruin,Michael J.Riedel et al.Maturation of Human Embryonic Stem Cell-Derived Pancreatic Progenitors Into Functional Islets Capableof Treating Pre-existing Diabetes in Mice.Diabetes,2012,61:2016-2029.

16 Xiaoxiao Wan,F.BetulGuloglu,Amie M.VanMorlan et al.Recovery From Overt Type 1 Diabetes Ensues When Immune Tolerance and β-Cell FormationAre Coupled With Regeneration of Endothelial Cells in the Pancreatic Islets.Diabetes,2013,62（8）：2879-2889.

17 Oliver Cooper,HyemyungSeo,ShaidaAndrabi et al.Pharmacological Rescue of Mitochondrial Deficits in iPSC-Derived Neural Cells from Patients with Familial Parkinson’s Disease.Science Translational Medicine,2012,4（141）：141ra90.

18 HouboJiang,Yong Ren,Eunice Y.Yuen et al.Parkin controls dopamine utilization in human midbrain dopaminergic neurons derived from induced pluripotent stem cells.Nature Communications,2012,3:668.

19 Lei Du,GuanhuaRao,Hongyi Wang et al.CD44-Positive Cancer Stem Cells Expressing Cellular Prion Protein Contribute to Metastatic Capacity in Colorectal Cancer.Cancer Research,2013,73:2682.

20 ChuanXu,Dan Xie,Shi-Cang Yu et al.β-Catenin/POU5F1/SOX2 Transcription Factor Complex Mediates IGF-I Receptor Signaling and Predicts Poor Prognosis in LungAdenocarcinoma.Cancer Research,2013,73:3181.

21 Guang-Hui Liu,Jing Qu,Keiichiro Suzuki et al.Progressive degeneration of human neural stem cells caused by pathogenic LRRK2.Nature,2012,491:603-607.