乙肝治疗药物的现况及研究进展

2013-01-30侯毅

中国科技信息 2013年21期

侯毅

宿州市食品药品检验所，安徽宿州 234000

我国约有1.2亿乙肝病毒携带者，慢性患者达3000万，由其引发而来的高致癌性更是威胁国民生命的一大杀手。长期以来，科学工作者倾心致力于乙肝治疗药物的研究与开发并取得了一定的成绩。对于疾病发展的控制，由于尚未出现特效的治疗药物，目前国内外广泛认可的方法是用药物持久地抑制乙肝病毒复制。笔者希望医患通过加深对药物的了解增进其疗效。

1 抗病毒药物

1.1 免疫调节剂

1.1.1 干扰素干扰素是由人体细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的糖蛋白，分三型——IFNα、IFN-β、IFN-γ，其中起抗病毒作用的为IFN-α。干扰素的抗病毒作用主要是通过干扰素与细胞膜上的干扰素受体结合，诱生多种抗病毒蛋白如2′5′寡腺苷酸合成酶(2′5′AS)、MX、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，从而阻碍病毒核酸及蛋白的合成来抑制病毒复制[1]，同时干扰素还可以增强自然杀伤细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的活力，增强抗病毒能力。对于HBeAg（乙肝表面抗原）阴性和阳性患者的治疗效果相比较，其对HBeAg阳性的慢性乙肝患者的疗效更明显[2]。

传统干扰素需要隔日肌肉注射,用药很不方便。现已开发出了以佩乐能、派罗欣为代表的长效干扰素能在体内长时间维持治疗浓度,减少注射次数(每周注射1次)起到“长效”的作用。而且干扰素不良反应大,当药物处于谷浓度时又会出现病毒水平的反跳的现象；而当药物达峰浓度时常常会出现发热、肌痛、寒战、头晕和头痛等不良反应[3]。

1.1.2 胸腺肽胸腺肽α1(thymosin-α，Tα1)Tα1为一种含28个氨基酸的人工合成的多肽，免疫调节作用较强，可增加IL-2高亲和力受体及T细胞前体的数量，加强IL-2合成，提高机体清除HBV能力，具有减轻肿瘤坏死因子(TNF-α)的细胞毒作用[4]。实验证明[6]Tα1在提高慢性重型乙型肝炎患者存活率，改善患者的肝功能方面有显著作用。张国顺[7]等人的研究还表明Tα1联合乙肝疫苗治疗慢性乙肝疗效显著。同时在治疗慢性乙型肝炎结束后胸腺肽a1的病毒清除效应仍在继续积累增加，可弥补拉米夫定不能直接清除HBV（乙肝病毒）的缺点。

1.1.3 左旋咪唑左旋咪唑原是一种临床应用多年的驱虫剂，也有很强的免疫促进作用。该药作为一非特异性免疫调节剂，主要作用于淋巴细胞，诱导早期细胞分化成熟成为功能性细胞并使功能失调的细胞恢复正常，同时能增强单核细胞的趋化和吞噬作用，激活巨噬细胞和粒细胞特动抑制因子，诱生内源性干扰素从而产生提高免疫和抗病毒疗效[7]。

但口服给药不良反应出现率高而且表现较严重。左旋咪唑擦剂经皮吸收良好并能在血中存在较长时间，也具有原左旋咪唑口服给药的作用。林庆东等[8]人通过对50例慢性乙肝的治疗，观察到左旋咪唑擦剂不仅确有一定的抗病毒作用而且其副作用小，因此可作为慢性乙肝的治疗用药长期应用。

1.2 核苷类药物

DNA病毒的DNA聚合或RNA病毒的逆转录酶是酶核苷类药物的作用靶点。它们抑制病毒的复制的机理是模拟天然核苷结构竞争性作用于酶活性中心，嵌入正在合成的病毒DNA链中终止DNA链的延长[3]。

1.2.1 拉米夫定商品名“贺普丁”，该药通过竞争性抑制HBV DNA聚合酶参与新的HBV DNA链合成过程以阻止新链合成，从而迅速显著地抑制HBV DNA复制使病毒浓度下降，减轻肝脏炎症，促进肝功能恢复，改善肝内微循环，提高肝血流量及营养物质供给，阻止肝纤维化的发展[9-10]。刘明[11]等对拉米夫定抗乙型肝炎病毒的疗效观察提示拉米夫定还能提高Pre-S1阴转率及IL-2水平，可以减轻肝炎活动，防止发展至肝硬化和(或)肝细胞癌，延长患者的生存期。

拉米夫定也存在以下缺点:一、存在反跳，由于不抑制共价闭合环状DNA（cccDNA），因此停药后易反跳，故需长期服药；二、长期服药后病毒变异而发生耐药现象，发生变异的种类主要为YMDD、YIDD和YVDD突变，病毒变异可能导致抗病毒治疗失败和恶化[12]。其中YMDD变异株产生是该药耐药的主要原因，据III期临床研究显示，该药治疗1年后从14%～32%的病例中检测到YMDD变异株。

1.2.2 替比夫定又名“素比夫”,替比夫定进入肝细胞内后经过磷酸化转换为三磷酸替比夫定，然后发挥抗HBV的作用。替比夫定与天然的胸腺嘧啶竞争以抑制HBV反转录酶的活力,使HBV负链和正链DNA的合成分别受阻[13]。

替比夫定具有病毒耐药发生率低、HBeAg血清转换率高、可预测临床疗效、安全性良好、使用方便等特点，可以作为慢性乙肝患者抗病毒治疗的一线选择[14]。在同类抗乙肝病毒药物中，替比夫定具有最高的乙肝病毒e抗原和e抗体血清转换率和最好的安全性。替比夫定的抗病毒作用仅次于恩替卡韦，优于拉米夫定和阿德福韦[15]。

替比夫定诱导发生的耐药与其他的左旋核苷类药物如拉米夫定存在交叉耐药的可能,但耐药发生的概率相对更低。

1.2.3 恩替卡韦恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，在体内通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，而后与HBV DNA多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，抑制乙肝病毒多聚酶的所有活性包括多聚酶的启动、前基因组逆转录负链的形成、HBV DNA正链的合成，作用全面而强大[16]。恩替卡韦适用于病毒复制活跃、ALT持续升高或有肝脏组织学显示活动性病变的成人慢性乙型肝炎患者，因为其具有有极强的抑制HBV DNA的作用，能抑制拉米夫定耐药株的复制[3]。引起恩替卡韦耐药需要3个以上基因位点同时发生变异，因而具有高耐药基因屏障的特性，核苷类药物初治患者耐药性极低[17]。

但是恩替卡韦在治疗过程中较少出现乙肝病毒e抗原和e抗体的血清学转换致使疗程漫长，停药时间难以确定。另外该药在进行动物试验研究过程中发现有一定的 “致癌性”，也使得部分医生和患者使用起来有后顾之忧。

1.2.4 阿德福韦阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，其作用靶位在P基因，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBV DNA复制的作用[18]。

阿德福韦耐受良好，是所有核苷类抗病毒药物中最便宜的一类。而且在出现拉米夫定耐药的患者中阿德福韦能继续有效地抑制变异株[19]，为慢性乙肝的治疗开辟了新途径。

阿德福韦可引起肾脏功能损害，目前只能使用较为安全的剂量：10毫克／天(治疗的最佳剂量是每天30毫克)，这就使得其疗效不尽如人意。

2 治疗性疫苗

现已证实慢性乙肝患者免疫功能低下，尤其是特异性细胞毒T淋巴细胞反应无能和低下使得机体对HBV呈现免疫耐受而不能产生特异性免疫应答，因此不能有效清除HBV[20]。治疗慢性乙型肝炎的抗病毒药物虽然在一定程度上可以抑制HBV的复制但是由于免疫耐受而不能清除HBV，因此对治疗HBV携带者的疗效不佳使HBV携带者呈持续感染状态。治疗性疫苗正是可以干扰HBV感染者的这种免疫耐受状态,其主要作用是打破慢性感染者体内免疫耐受状态、重建或增强免疫应答，诱导细胞免疫应答。治疗用疫苗依诱导细胞毒性T淋巴细胞(CTL)而将病毒清除，加之伴随CTL而产生的细胞因子抑制病毒生长。

治疗性乙型肝炎疫苗即重组乙肝表面抗原(rHBsAg)和高效价抗乙肝免疫球蛋白(HBIG)组成的免疫复合物。复旦大学上海医学院分子病毒学国家重点实验室闻玉梅院士等研制的HBsAg一抗HBs免疫复合物型治疗性疫苗，多年的实验研究发现其对乙型肝炎治疗有一定的疗效。免疫复合物型治疗性疫苗的作用机制可能为:(1)抗原与抗体作用后凝集成较大的分子颗粒，更容易被抗原提呈细胞捕获;(2)免疫复合物中抗体的FC段通过与抗原提呈细胞表面的FC受体结合，改变了抗原的提呈与加工过程;(3)免疫复合物可激活或促进多种淋巴因子释放，促进抗原的加工并活化细胞毒性T淋巴细胞或TH细胞及促进抗体产生;(4)复合物可活化补体，促进有膜病毒的裂解;(5)免疫复合物本身可起佐剂的作用，增加抗原的免疫原性[21]。因此治疗性乙肝疫苗在接种者体内引发机体免疫系统有效地产生细胞免疫和体液免疫。细胞毒性T细胞（CTL）清除胞内病毒，高效价抗体中和肝外病毒库，限制感染扩散并阻断重复感染，同时介导ADCC作用，双管齐下达到彻底而长期杀毒抑毒的效果。

治疗性疫苗的组成不像预防性疫苗那样单纯，它需要不断调整组合以便打破免疫耐受，提高对乙肝病毒的特异性免疫反应，因此疫苗的稳定性、佐剂的选择都有待时间的检验。

治疗性疫苗尚处于试验阶段，我国自主研发的治疗性乙肝疫苗现已通过一期临床试验(初步安全性试验)正进入二期临床试验(有效与安全性的人体试验研究)，如果顺利的话还需要进行三期临床试验(大样本、多中心研究)。如果三期试验顺利结束，试验结果证实疫苗的安全性、有效性都令人满意方可上市让广大患者使用。不过即使将来成功上市也不意味着仅靠疫苗就可以彻底治愈乙肝，疫苗仍需和药物联合应用方能获得最佳疗效。所以从患者角度来看，应当抓紧时间争取最佳治疗时机，不要消极等待新药的面试以免造成无法弥补的后果。

3 其他

3.1 中药成分

中药治疗肝炎注重整体调整，其作用机制主要有抗病毒、调节免疫及保肝，齐墩果酸、苦参素、联苯双酯等为其代表药物。与西药相比中药在改善症状方面有着化学合成药物不可替代的优势。

齐墩果酸为四环三萜化合物，对四氯化碳引起的肝损伤具有明显的保护作用，可促进肝细胞再生，防止肝硬化，以游离体和配糖体存在于多种植物中已成为临床上常用的保肝药物[3]。苦参素是从中药苦豆子中提取的一种生物碱，有调控免疫、稳定肝细胞膜、阻断肝细胞凋亡、防止肝纤维化等作用。研究发现苦参素可以在DNA复制水平直接抑制HBV合成[12]。

3.2 多肽类药物

例如还原型谷胱甘肽和硫普罗宁。还原型谷胱甘肽为人体一种内源性解毒物质，具有抗自由基清除体内超氧阴离子、保肝、改善能量代谢等作用，有助于恢复肝细胞膜流动性，维护肝脏的合成和解毒功能。硫普罗宁为甘氨酸衍生物，能有效对抗HBV造成的肝损害，降低肝细胞线粒体膜ATP酶的活性，升高肝细胞内ATP含量，改善肝细胞线粒体形态和功能，活化肝细胞物质及能量代谢，近年来其已经成为治疗各种急、慢性肝炎和酒精及其他化学物质所致中毒性肝损害的有效药物[3]。

4 结语

慢性乙肝的治疗绝不是单靠某种药物就能一蹴而就的，由于每种药物都存在自生的优点和不足，相同药物于不同患者又可能产生迥异的疗效，因此医患必须充分了解药物的性质以便制定出合理的治疗方法和用药方案。同时随着科技的不断发展，更多更好的药物将被研发，现有药物也会得到改善，慢性乙肝终会有被征服的一天。

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