紧急避孕方法的研究进展

郝 敏 综述 林 青审校

首都医科大学附属北京友谊医院妇产科(100050)

紧急避孕是指在无避孕或觉察到避孕措施失误的情况下，于几小时或几天内立即采用的防止意外妊娠的补救措施。我国每年人工流产中约50%是未采用避孕措施或者是能觉察到的避孕失误［1］。为了防止意外妊娠、降低人工流产率和保护妇女身心健康，采取安全、可靠的紧急避孕，对无保护性生活或避孕失败进行补救是必要和有效的。紧急避孕的临床研究已有40多年的历史，但其方法和安全性仍在探索中，寻找更有效、不良反应更小的紧急避孕药物和方法一直是计划生育和生殖领域的研究热点。本文回顾了经典的紧急避孕方法，同时对新近研究的紧急避孕方法进行综述。

1 经典的紧急避孕方法

目前美国食品和药品监督管理局(FDA)认证使用的紧急避孕方法包括甾体激素类药物、米非司酮及放置含铜宫内节育器(IUD)。

1.1 概述

1.1.1 甾体激素类药物①Yuzpe法:Yuzpe配方的每次剂量为炔雌醇(EE)0.1mg+左炔诺孕酮(LNG)0.5mg。我国目前尚无Yuzpe方案的商品用于紧急避孕。②LNG:是一种合成的孕激素。LNG方案有两种，双剂量方案为每次一片，每片含LNG 0.75mg，共服2次，于性生活72h内服1次，间隔12h重复一次;单剂量方案为1.5mg一次服用。Von Hertzen等［2］的研究显示，双剂量LNG方案与单剂量LNG方案总失败率分别为1.77%和1.47%，方法失败率分别为1.24%和1.37%，两种方案总失败率及方法失败率差异均未见统计学意义。不良反应以点滴出血、恶心和乳房发胀为常见，月经延迟、呕吐、头痛等较少，两种方案不良反应发生率亦未见统计学差异。其作用机理随用药时间不同而异，排卵前用药可抑制卵泡生长发育，抑制排卵或使排卵延迟;排卵后用药主要作用于子宫内膜，干扰孕卵着床。LNG还能使宫颈黏液变稠而阻碍精子穿透。

1.1.2 米非司酮米非司酮是一种炔诺酮衍生物，与孕酮受体具有极强的亲和力，可竞争性抑制孕激素的作用，通过抗孕激素作用使子宫内膜的蜕膜化无法维持，诱导子宫内膜腺体变性，导致内膜与着床不同步，从而使受精卵不能着床［3］。性交后72h内小剂量单次口服米非司酮10mg、25mg作为紧急避孕药使用，效果肯定。谢慧恒等［4］研究显示，米非司酮25mg和10mg的避孕成功率分别为86.6%和88.3%，组间比较差异无显著性(χ2=2.75，P＞0.05)。米非司酮用于紧急避孕的不良反应一般是在服药当天或次日有轻度恶心、头晕、轻微下腹痛等。且因作用机制关系，会致相当比例(9% ～18%)用药妇女的下次行经时间延后5d以上［5］。

1.1.3 含铜IUD1976年 Lippes等［6］首次报道TCu200 IUD于性交后5d内使用，有很好的避孕效果。1996年VanLook汇总国外文献8 400余例含铜IUD紧急避孕的效果，失败率仅为0.1%［7］。近期的研究表明其主要作用机制在于阻止受精，包括以下3方面:①抑制精子游走和精子功能;②破坏受精过程;③阻碍着床［8］。含铜IUD特别适于希望长期避孕且无放置IUD禁忌证的妇女，而不适用于青春期少女、未产妇和性传播疾病高危人群。

1.2 各种方法的比较

世界卫生组织的资料证实，紧急避孕药物的临床效果与用药时间密切相关，无保护性性交后越早用药，避免意外妊娠的效果越好。由于是在无保护的性交后偶尔使用，所以一般无绝对用药禁忌。但是有血栓性疾病、严重偏头痛、异位妊娠等病史者应慎用Yuzpe法。3种药物的主要副作用为胃肠道反应，发生率以Yuzpe法最高、LNG次之、米非司酮最低。进食后服药非但不影响临床效果，还可缓解胃肠道反应［1］。

Cheng等［9］于2008年收集了2006年12月以前发表的所有随机比较的紧急避孕临床试验，并且进行了严格的质量评估，符合纳入标准的临床试验共81个(45 842例妇女)，绝大多数的研究(70/81)是在中国进行的。通过RevMan 4软件对临床数据进行统计分析。该研究认为，米非司酮和LNG较Yuzpe法更有效、更容易耐受;含铜IUD也是有效的紧急避孕方法，并且适于需要长期避孕者。通过meta分析，结果显示1.5mg LNG单次口服与0.75mg LNG两次口服避孕成功率无显著性差异(RR:0.84;95%CI:0.53～1.33);中剂量(25～50mg)米非司酮的紧急避孕效果优于LNG(RR:0.64;95%CI:0.45～0.92);低剂量(＜25mg)米非司酮的紧急避孕效果亦优于LNG(RR:0.70;95%CI:0.50～0.98);中剂量米非司酮紧急避孕效果稍优于低剂量米非司酮(RR:0.73;95%CI:0.55～0.97)，但是，中剂量组更易导致出血(RR:1.85，95%CI:1.55～2.20)和月经周期延长(RR:1.28;95%CI:1.11～1.47)。该研究同时显示，在各种紧急避孕药的临床试验中都没有发生严重不良反应，LNG和Yuzpe法用药后月经可能提前，米非司酮用药后月经延迟的发生率稍高，并且与用药剂量有关。

2 新型紧急避孕药的研究

2.1 埃拉(Ella)

2010年8月13日，美国FDA批准了商品名为Ella的新分子实体紧急避孕药，其药品名称为ulipristal acetate，为一种醋酸盐。Ella是黄体酮受体阻断剂/拮抗剂，其主要作用是抑制或延迟女性排卵。Ella的药效依赖于月经周期中给药的时间。在卵泡中期给药产生抑制滤泡生成和减低雌二醇浓度的作用，在黄体生成激素(LH)峰时给药可延迟卵泡破裂5～9d［10］，黄体早期阶段虽不能明显延迟内膜成熟，但可使内膜厚度减小0.6±2.2mm［11］。

该紧急避孕药片可在无保护性生活后120h内(5d)单次口服30mg，月经周期内任何时间均可服用本品［12］。Ella最常见的不良反应包括腹痛、头痛、恶心、痛经、疲劳和头晕等，但程度均为轻至中度，且发生率与LNG方案相似［13］。另外，Ella也会使部分用药妇女的下次行经时间发生显著变化。总的来说，Ella治疗妇女的下次行经时间较预期日期平均延后2.9d，其中19% 延后 ＞7d，另有6%提前 ＞7d［14］，但经血量均无显著变化。对紧急避孕失败妇女的随访还发现，Ella对妊娠过程及胎儿发育均没有不利影响［15］。

对Ella用于紧急避孕的两项随机、对照试验的meta分析显示:在无保护性交后24h内用药，Ella组妇女的妊娠风险较LNG方案组低65%;在无保护性交后72h内用药，Ella组妇女的妊娠风险较LNG方案组低42%;在无保护性交后120h内用药，Ella组妇女的妊娠风险较LNG方案组低45%［16，17］。另外一项随机双盲的病例对照试验显示，当卵泡直径≥18mm时，口服Ella 30mg可延迟卵泡破裂至少5d，甚至LH值开始升高时口服均有效，而此时经典的紧急避孕药LNG已无效［18］。

Ella不仅是迄今全球范围内唯一一个获准在无保护性交后120h内使用的紧急避孕药，且临床数据已证实其在无保护性交后各时段内用药的紧急避孕疗效显著优于LNG方案，而不良反应及发生率却与LNG方案相似。Ella的主要缺陷是会致使相当比例用药妇女的下次行经时间明显延后，使这些妇女不能及时作出自己是否已经成功紧急避孕的判断，由此产生焦虑等精神方面的不良影响。更适宜用于追求更高避孕疗效或因某种原因未能尽早(如＞72h)服药的无保护性交妇女紧急避孕。

2.2 美洛昔康

美洛昔康为一种非甾体抗炎药，能选择性抑制环氧合酶-2(COX-2)。正常生理情况下，卵巢、子宫均存在大量COX-2，体内COX-2参与合成的前列环素、前列腺素E在受精、卵裂、胚囊植入过程中发挥重要作用，能够启动和维持产程，缺乏COX-2则会出现多种生殖障碍。已有多项动物实验证实，非甾体抗炎药可阻断前列腺素的合成，进而抑制排卵，还有类似于未破裂黄素化卵泡综合征的效应［19，20］。美洛昔康在许多国家被归为非处方药物，用于短期紧急避孕，较甾体类激素价廉，且不良反应轻，主要为下腹痛、腹胀、皮肤潮红［21～23］。刘光先［24］对美洛昔康避孕效果的系统评价显示，在预期排卵前3d始每日口服美洛昔康30mg，连续5d可用于紧急避孕。美洛昔康可增大优势卵泡直径，延迟女性排卵时间(≥5d)，提示其用于避孕有效;同时，试验组均未出现严重不良反应，试验组与对照组总不良反应率的差异无统计学意义，且美洛昔康引起的排卵延迟在下一个周期可恢复，说明其用于紧急避孕较安全。但目前美洛昔康对排卵影响的临床试验数量少，尚需更多的临床大样本随机对照试验，以进一步证实美洛昔康用于紧急避孕的机理、最佳剂量及其与传统甾体避孕药相比的优、劣势。

2.3 LNG肠溶片

LNG肠溶片是LNG口服片的改进配方，经肠道溶解吸收，减少了恶心、呕吐的副反应。Zhao等［25］进行的LNG肠溶片药代动力学研究显示，尽管肠溶片血浆浓度达峰时间明显晚于口服片(肠溶片为3.4h，而口服片为1.8h)，但两者药效相等。Chen等［26］对LNG肠溶片作为非处方用紧急避孕药进行的IV期临床试验显示，LNG肠溶片的避孕有效率为95.3%，失败率为0.2%。7.1%受试者出现至少一种不良反应(包括恶心、呕吐、阴道出血、头痛头晕、口干、一过性胸闷、下腹痛、食欲缺乏、皮疹以及疲劳感)。4.2%受试者常于用药60min内出现轻微恶心，2.0%于用药3d内出现阴道点滴出血，仅0.2%有呕吐不适，但无严重不良反应发生。此研究认为LNG肠溶片是一种有效、安全、可耐受的非处方用紧急避孕药，但是，仍需进行随机对照试验进一步比较口服片和肠溶片的效果和不良反应。

综上所述，适宜的紧急避孕方法可安全有效地防止意外妊娠，但仍应注意紧急避孕药只是紧急时的临时补救措施，对妇女的保护均仅为一次性的，不能够经常、反复使用，更不能用它来替代常规避孕方法。

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3 Glasier A.Emergency contraception:clinical outcomes［J］.Contraception，2013，87(3):309-313.

4 谢慧恒，尚雪梅，戴伟芳.不同剂量米非司酮用于紧急避孕的结果分析［J］.中国医药指南，2010，8(14):34-35.

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