骨诱导性磷酸钙陶瓷——从基础研究到临床应用

樊渝江 张兴栋 四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心 （成都 610064）

生物材料，又称为生物医用材料，是20世纪中后期迅速发展起来的一类高技术材料，其主要功能是用于人体的组织或器官的诊断、修复、替换及增进其功能等。生物材料的作用机理与药物不同，其功能的实现不须通过新陈代谢或免疫反应等生物学过程，但其作用是药物不能取代的，在保障人类的健康中具有不可替代的作用。按照国际惯例，生物材料及其制品归属于医疗器械的范畴进行管理。

现代意义上的生物材料起源于上世纪40年代中期，经过几十年的发展，在80年代初期逐步形成具有一定体系的现代生物材料科学。90年代以来，随着材料科学、生物技术、纳米技术、临床医疗等领域的进步，生物材料及其制品体现出独特优势和巨大的临床需求，发展非常迅速，生物相容性，即生物材料在特定的应用中引起适当的宿主反应和有效作用的能力，作为生物材料科学的核心问题，已经从宏观水平和组织水平逐步发展到细胞水平和蛋白、基因等分子水平。同时，生物材料及其制品产业即使在近年全球经济形势普遍低迷不振的大环境下，仍然以超过13%的年增长率高速增长，并正在发展成为世界经济的支柱性产业之一。

骨科生物材料是生物医用材料应用最为成功的领域之一。由生物材料制成的各类骨科植入器械能修复、增进或替换因为疾病、创伤等而丧失的骨组织、关节等，或者增进骨骼、关节的某些功能，从而促进患者的康复，提高和改善其生活质量，在骨科的各个分支起着必不可少的作用。[1]我国骨科生物材料的市场规模在2010年达到16亿美元，虽然仅占世界市场4%的份额，但在2006～2009年期间，其复合增长率达到20%，远远超过世界市场的同期增长率。

尽管各种骨科器械在临床应用中取得了巨大的成功，但是随着医学技术的发展和人们对健康保健要求的提高，常规的生物材料及其制品也表现出诸多不足。通常来讲，各种植入器械植入体内后，都是以异物的形式存在于体内，其性能和寿命均受到很多限制。当代科学技术和医学的进展对人体组织器官的修复或替换提出了全新的要求，即再生或重建有生命的人体组织或器官，实现被损坏的组织或器官的永久康复。[2]与此相应，生物材料的发展进入一个崭新的阶段。传统的生物材料已不能满足医学发展的要求，赋予材料生物结构和生物功能，诱导组织或器官再生成为生物材料面临的新的挑战，也是当代生物材料科学与工程的前沿和发展方向。[3]

生物陶瓷是应用于生物医学的陶瓷材料，是重要的生物材料之一。早期的生物陶瓷主要是生物惰性的，被广泛地用于整形外科，心血管和口腔外科等临床应用中，例如，人工关节的耐磨头，抗凝各向同性碳涂层，假牙等。[4]随后，出现了如生物玻璃和羟基磷灰石陶瓷等生物活性陶瓷，它们可在植入体内后与机体的骨或软组织之间形成化学结合的界面，开辟了新的成功的临床应用前景。[5]但是当时大量研究主要集中在磷酸钙陶瓷的骨传导性，即陶瓷材料植入骨内后，周围的骨组织能沿着材料的表面或内部孔隙的表面爬行生长，并与材料表面形成化学键结合的材料-组织界面。四川大学生物材料工程研究中心从上世纪80年代开始开展磷酸钙生物陶瓷的研究和开发，90年代初期发现植入非骨部位的具有特定组成和结构的多孔磷酸钙陶瓷中有新骨形成的现象，[6]率先提出一定组成和结构的磷酸钙生物陶瓷具有骨诱导性的观点。[7]通过对磷酸钙陶瓷异位植入后骨组织形成过程中组织学研究、材料特性研究、以及材料-机体相互作用的研究， 发现多孔磷酸钙生物陶瓷可引导机体纤维结缔组织细胞和骨髓基质干细胞长入或进入孔隙，提供成骨必须的间充质细胞，[8]并刺激细胞分泌和选择性吸附BMPs，TGF-β，IGF-1，PDGF等内源性骨诱导信号分子，[9]激活和调控细胞成骨相关基因级联表达，[10]调控干细胞沿成骨细胞系分化，并进而诱导骨组织的形成，证明了磷酸钙陶瓷材料骨诱导过程中的细胞、细胞分化和成骨过程与自然骨的再生或重建过程一致，是正常的骨发生和形成过程。[11]这一发现突破了传统的“无生命的生物材料不可能具有诱导组织再生的生物功能，只有活性生物物质才可能诱导组织形成”的观点，证明了无生命的人工材料可于体内发生生物化学反应，形成类自然骨组成和多孔结构，从而引导机体自身间充质干细胞长入材料中的孔隙；富集和刺激细胞分泌内源性骨诱导信号分子；与生物环境协同作用，激活和调控细胞级联基因表达，调控细胞沿成骨细胞系途径分化，最终形成新骨。在这一过程中，具有骨诱导性的生物是其关键因素。骨诱导性材料植入体内后引起的一系列生物反应，改变了体内固有的生物微环境，从而影响细胞的基因表达并诱发骨组织的形成。国内外很多研究陆续发现多孔羟基磷灰石陶瓷、羟基磷灰石和磷酸三钙双相陶瓷、β-磷酸三钙陶瓷以及磷酸钙骨水泥植入体内后可在异位诱导骨组织的形成。[12]研究表明，三维多孔结构是出现骨诱导性的先决条件，只有具有可以让组织长入的贯通性大孔（＞100μm），而且孔壁具有丰富的微米和纳米级小孔，并且在表面形成类骨磷灰石层的多孔材料，才具有诱导成骨度的作用，而致密的，或有大孔但孔壁不含微孔，以及表面难形成类骨磷灰石层的材料，都不表现骨诱导作用。[13]这些骨诱导性的诱发因素具有一定的普适性，具有三维多孔结构和表面活化形成磷灰石层的生物惰性Ta，TiO2，Al2O3等，也发现具有诱导成骨作用，揭示了诱发材料骨诱导作用的材料学因素，表明材料的本体组成并非骨诱导作用的决定性因素，“……所有骨传导材料，其在体内诱导类骨磷灰石层形成并具有特定的多孔结构，可能成为骨诱导材料。这个发现可以解释骨诱导作用的本质，并导致划时代的用于组织再生的骨诱导生物材料的到来。”[14]

生物材料骨诱导性的发现和证实，为骨修复材料的开发开辟了新的途径。四川大学生物材料工程研究中心应用理论研究的成果，设计开发了国际新一代人工骨——骨诱导人工骨产品，按照ISO10993系列标准的要求，制定了产品注册标准，对其生物相容性进行了长期评价，5年长期植入的结果表明，新骨的生长仅仅发生在植入体的内部，而不会无限制的任意生长，同时植入体材料在新骨形成过程中逐步发生生物降解，并被新生骨逐步取代，新生骨的组织学特性和基因表达与正常骨一致，实现骨了组织的再生修复。经过完善的临床前动物试验后，开展了全面的临床试验，获得了良好的疗效，证明了骨诱导人工骨的骨诱导作用是生物安全的，可诱导新骨再生，重建骨缺损，加速骨康复，并获得了国家食品药品监督管理局颁发的医疗器械注册证。产品推向市场后，在骨科和口腔领域获得了大量的应用，除作为骨缺损的填充材料外，还成功地用于股骨粗隆部位的Brodie脓肿的修复、脊柱的矫正修复、颌骨缺损修复、下颌增大修复、鼻梁增高修复、口腔种植修复等，临床应用已超过30000例，取得了良好的疗效。 临床应用中也发现一些问题，如临床应用范围有待扩大、产品品种尚待进一步开发等，目前四川大学生物材料工程研究中心正着力针对骨诱导作用的优化、力学性能的强化、产品品种的增加、应用范围的扩大等开展研究开发。同时，在骨诱导性材料研究的启示下，研究发现生物材料通过自身优化设计，不仅可诱导骨、而且可诱导其他非骨组织形成，并针对软骨诱导性水凝胶材料、血管诱导性材料、神经诱导材料等展开了大量工作。

生物材料及其制品的研究开发是一个多学科交叉的系统科学与工程问题，从基础研究开始，就涉及材料科学、生命科学、基础医学、临床医学等众多学科，在基础研究和实验室成果的基础上，进一步发展到产品开发、产业化实施、临床应用等过程中，更涉及标准法规、质量管理体系、市场策略、询证医学、医学统计等大量的学科和专业，还与资金投入模式、产权分配模式等直接相关。产品在临床验证和临床应用后，还应该根据反馈的问题进行深入研究和进一步开发。因此，生物材料及其制品的研究开发需要建立多学科的转化团队和先进的运作机制，从产品立项开始，在产品开发评估模型、临床试验及其评估模型、国际、国家标准及质量管理体系的法规、现状及发展趋势、市场评估及开发策略、资料、数据综合分析的模型及软件、融资及恰当的股权分配模式等多方面综合协调，合理分配各种资源。骨诱导人工骨材料的研究开发从基础理论的提出和证实，到实验室转化为小批量生产，并获得成功的临床应用，完成了从基础研究到临床应用的第一次反馈循环。在此基础上，更深入的组织诱导性生物材料及制品的研究开发已经发展成为一个正在探索的发展新一代生物材料的新方向，有待进一步长期研究。现有的研究表明，组织诱导性生物材料的发展可能改变生物材料科学与工程的面貌，对生命科学、材料科学和医学的发展也具有重要意义，有着光明的科学和应用前景。同时，组织诱导性生物材料是我国生物材料科学在国际领先的一个领域，值得进一步加大力度研究开发。

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