分化综合征合并急性呼吸窘迫综合征的临床诊治分析

孙 杰，张小坤，张丽丽

分化综合征(differentiation syndrome，DS)旧称维A酸综合征(retionic acid syndrome,RAS)，是维A酸诱导治疗急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia,APL)时发生的最严重并发症，DS亦可合并急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，其一旦发生病死率极高。现回顾性分析我院收治的8例DS合并ARDS患者，探讨其临床特点及诊治经验，以提高对此病的认识。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 据frankel对DS的定义：APL应用维A酸诱导治疗后出现呼吸困难，原因不明的发热，体质量增加超过5 kg，原因不明的低血压，急性肾衰竭，肺部浸润或胸腔、心包积液中的4项及以上时可诊断为严重DS，符合2～3项者可诊断为轻度DS[1]。

ARDS柏林定义：(1)时间：已知临床发病或呼吸症状新发或加重后1周内。(2)胸腔影像学改变：胸部X线或CT扫描示双肺致密影，并且胸腔积液、肺叶/肺塌陷或结节不能完全解释。(3)肺水肿原因：无法用心力衰竭或体液超负荷完全解释的呼吸衰竭。如果不存在危险因素，则需要进行客观评估(如超声心动图)以排除流体静力型水肿。(4)氧合状态： 轻度为氧合指数(PaO2/FiO2)=201～300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，且呼气末正压(PEEP)或持续气道正压(CPAP) ≥5 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)；中度为PaO2/FiO2=101～200 mm Hg，且PEEP≥5 cm H2O；重度为PaO2/FiO2≤100 mm Hg，且PEEP≥5 cm H2O[2]。

1.2 临床资料 选取2005年5月—2011年10月我院收治的APL患者8例，其中男5例，女3例；年龄18～56岁。均行骨髓穿刺查骨髓像、流式细胞学检查及荧光原位杂交(FISH)检查确诊。根据初治时白细胞计数(WBC)及血小板计数(PLT)分为高危(WBC≥10×109/L)2例、中危(WBC<10×109/L、PLT<40×109/L)3例、低危(WBC<10×109/L、PLT≥40×109/L)3例。8例患者确诊APL后，均给予全反式维A酸45 mg·m-2·d-1，分次口服，诱导分化治疗，WBC>10×109/L时加用化疗(以蒽环类为主)，出现DS后停用维A酸，给予激素(地塞米松，静脉注射，20 mg/d)、化疗及氧疗治疗。均出现呼吸困难进行性加重，出现呼吸窘迫、严重低氧血症等症状，单纯大流量吸氧无法改善低氧，符合上述诊断标准，确诊为DS合并ARDS。

1.3 方法 回顾性分析8例患者的临床症状、实验室检查结果、治疗及预后。

2 结果

2.1 临床症状 8例患者主因发热、乏力、出血等就诊于我院血液科，确诊为APL后应用维A酸诱导治疗，均出现呼吸急促、困难，高热；4例患者体质量增加超过5 kg，2例患者出现低血压，1例患者出现肾功能不全。

2.2 实验室检查结果

2.2.1 血常规 初诊时WBC为(2～15)×109/L，给予维A酸治疗后WBC有所升高，3～10 d后达到峰值为(14～95)×109/L。WBC>10×109/L时加用化疗(以蒽环类为主)，诊断为DS后停用维A酸，复查WBC逐渐降低，为(1～52)×109/L。

2.2.2 血气分析 给予呼吸机辅助呼吸前pH值为7.4～7.5，二氧化碳分压(PCO2) 22～42 mm Hg，氧分压(PO2)37～65 mm Hg，PaO2/FiO290～158 mm Hg。带机24 h后pH值7.3～7.5，PCO223～40 mm Hg，PO263～87 mm Hg，PaO2/FiO2120～174 mm Hg。后视病情每日至少复查1次血气分析。5例患者PO2及PaO2/FiO2逐渐升高，其中4例患者最终PaO2/FiO2≥300 mm Hg；3例患者PO2及PaO2/FiO2一度升高，后转为逐渐降低。

2.2.3 影像学检查 出现呼吸系统症状后5例患者行胸部X线检查，表现为两肺纹理增粗、模糊，散在片状影，大小不一，边缘不清，或片状影融合呈弥漫渗出性改变；3例患者行胸部CT检查，可见双肺多发片状及磨玻璃样高密度影，边界欠清，其中2例患者可见下肺不张或胸腔积液。给予呼吸机辅助呼吸后每天复查胸部X线动态观察。4例患者肺部渗出性改变逐渐减轻，片状影逐渐变淡、消失，3例患者肺部渗出性改变出现进行性加重，1例患者出现双侧气胸。

2.3 治疗及预后

2.3.1 治疗 均确诊为DS合并ARDS，转入我院重症医学科继续治疗，均给予经口气管插管，呼吸机辅助呼吸(型号PB840)，实施机械通气时采用肺保护性通气策略，气道平台压30～35 cm H2O，PEEP为4～14 cm H2O，吸氧浓度(FiO2)0.35～1.00，争取使动脉血氧分压(PaO2)达到60～80 mm Hg，上机后PaO2/FiO2有不同程度的升高。患者治疗过程均存在不同程度的肺部感染，依据经验及痰培养药敏结果给予不同抗生素治疗；并给予减轻炎症反应、营养支持、成分输血、细胞因子、预防呼吸机相关性肺炎等治疗措施。

2.3.2 预后 4例患者经治疗后病情好转，PaO2/FiO2升高，胸部X线示肺部渗出吸收，予呼吸机辅助呼吸治疗10～18 d后查血气分析基本正常，肺部渗出大部分吸收，脱离呼吸机，拔除气管插管，经后续治疗后达到临床缓解。2例患者低氧血症难以纠正,1例患者并发双侧气胸,1例患者并发弥散性血管内凝血(DIC)，均治疗无效死亡。8例患者经呼吸机辅助呼吸24 h后评价，均为中度ARDS，其中有5例患者发展为重度ARDS。重度ARDS患者中有2例治愈，3例死亡。完全缓解患者中中危1例，低危3例；中度ARDS 2例，重度ARDS 2例；死亡患者中高危2例，中危2例；中度ARDS 1例，重度ARDS 3例。

3 讨论

维A酸治疗APL有很好的疗效，可使大部分患者达到完全缓解，但一些患者在诱导分化治疗过程中出现DS，有报道其发生率为26%[3]。DS通常发生在初诊或复发时，与WBC>10×109/L并持续增长相关[4]，发病机制尚不明确，有研究报道白细胞黏附受体CD11b是表达于中性粒细胞表面的重要细胞黏附分子，在早幼粒细胞阶段为阴性。APL细胞经维A酸作用分化成熟，随着细胞的分化、成熟，CD11b逐渐表达于细胞表面，在中性粒细胞与内皮细胞间相互作用的炎症反应中起着重要的作用，如表达的速度过于同步化，则使大量表达黏附分子白血病细胞滞留于肺循环，导致严重的通气功能障碍甚至ARDS。维A酸在诱导APL细胞分化过程中发现特定的趋化因子(CCL2和CXCL8)上调，致使APL细胞向肺泡上皮细胞的迁移增加，导致早期的肺部浸润。体外实验中亦证实维A酸对APL细胞的刺激极大增加了白血病细胞对肺泡上皮细胞的浸润，地塞米松或中和抗体与特定的趋化因子能抑制肺泡趋化因子的分泌从而减少APL细胞的迁移[5-9]。

ARDS是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭，以肺容积减少、肺顺应性降低、严重的通气/血流比例失调为其病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫， ARDS早期的特征性表现为肺毛细血管内皮细胞与肺泡上皮细胞屏障的通透性增高，肺泡与肺间质内积聚大量的水肿液，其中富含蛋白及以中性粒细胞为主的多种炎性细胞。中性粒细胞黏附在受损的血管内皮细胞表面进一步向间质和肺泡腔移行，释放大量促炎递质，如炎性细胞因子、过氧化物、白三烯、蛋白酶、血小板活化因子等，参与中性粒细胞介导的肺损伤。除炎性细胞外，肺泡上皮细胞以及成纤维细胞也能产生多种细胞因子，从而加剧炎症反应过程[10-11]。

DS是血液系统恶性病引起ARDS的常见原因及高危因素[12]。核心机制为白细胞(白血病细胞)肺浸润，肺血管内皮细胞肺泡上皮受损导致的呼吸功能衰竭。DS重在预防，同时治疗过程中应监测血常规、体质量变化，WBC>10×109/L时加用化疗(以蒽环类为主)，DS一旦出现，应予以重视，尽早干预，停用维A酸，给予降白、激素、改善低氧等治疗，一旦合并ARDS预后较差。本组8例患者均为在诱导分化治疗过程中出现WBC升高〔峰值(14～95)×109/L〕、呼吸困难、发热等表现，呼吸困难逐渐加重，普通氧疗难以缓解，出现呼吸衰竭。与临床常见的严重感染、休克、创伤等病因导致的ARDS不同，其常发生于WBC显著升高之后。

2012年ARDS柏林定义中依照患者PaO2/FiO2分为轻度、中度、重度ARDS。较之前ARDS定义中仅区分ARDS及急性肺损伤(ALI)不同，提供了ARDS严重程度的判断标准。PaO2/FiO2越低，ARDS严重程度越高，其死亡风险越大，一旦发展为重度ARDS，较之轻、中度其病死率显著升高。本组8例患者呼吸机辅助呼吸前PaO2/FiO2为90～158 mm Hg，因未在呼吸机辅助呼吸后30 min时进行评价，故起始阶段ARDS严重程度不明确。呼吸机辅助呼吸24 h后，在PO2及PaO2/FiO2均有所升高的情况下PaO2/FiO2为120～174 mm Hg，此时评价仍均为中度ARDS，提示起始阶段呼吸功能受损情况更加严重。本组5例患者最终发展为重度ARDS，其中有2例治愈，3例死亡。提示在治疗过程中应及早认识到病情严重性，给予适当的治疗，及时给予气管插管，呼吸机辅助呼吸，以改善氧合状态，呼吸机辅助呼吸后8例患者的PO2及PaO2/FiO2均有不同程度升高，4例患者取得较好疗效。一旦治疗过程中发展至重度ARDS，多预后不良。

原发APL存在免疫力低下及出血倾向，因治疗需要保留经口气管插管，肺部生理屏障丧失，极易发生呼吸机相关性肺炎，故呼吸机相关性肺炎的预防、抗感染治疗及支持治疗亦应引起重视。出血也是APL常见的死因，保留气管插管可能导致气道黏膜损伤出血，治疗中应注意纠正凝血功能，及时成分输血。1例患者在治疗过程中一度PO2及PaO2/FiO2均有所升高，但合并双侧气胸，使病情迅速恶化导致死亡，提示ARDS呼吸机辅助呼吸应采用保护性肺通气，气道平台压不应过高，不宜为达到高通气量致气道平台压过高，易导致肺损伤、气胸等并发症，影响疗效。

临床工作中，多数DS患者未评价PaO2/FiO2及是否存在ARDS，本组8例患者在呼吸机辅助呼吸后24 h评价均为中度ARDS，表明在诊断、治疗上存在一定延误，提示在此类患者治疗过程中应提高认知水平，加强预防意识，力争早诊断早干预，及时给予恰当治疗，尽早给予呼吸机辅助呼吸，改善氧合状态。ARDS柏林定义有助于评价疾病严重程度，判断测预后。对于呼吸机的使用，感染的控制，凝血功能的改善，化疗的时机与方案等，均需加强学科间的配合，并应预防严重并发症的发生，以期提高治愈率，降低病死率，减轻患者经济负担。

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