帕金森病的免疫学研究进展

毕铁琳 付秀娟 周翔宇 (吉林大学第二医院，吉林 长春 3004)

帕金森病(PD)是一种常见的神经系统退行性疾病，老年患者多见，平均年龄在60岁左右。1817年由英国医生James Parkinson首先系统描述。其主要的病理特征是中脑-黑质多巴胺(DA)能神经元变性伴Lewy小体形成，由此而引起黑质纹状体DA含量显著性减少而致病。PD起病隐袭，进展缓慢，其临床表现主要为运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势反射受损，与此同时，患者也可能会伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。PD的诊断主要依靠病史、临床症状和体征。目前采用的主要治疗手段是药物治疗，左旋多巴制剂仍是最有效的药物;而手术治疗仅仅是药物治疗的一种有效补充;康复、心理治疗也能在一定程度上改善症状，然而上述手段均无法阻止病情的发展，也无法完全治愈疾病，但有效地治疗能显著提高患者的生活质量。

1 PD免疫学研究的提出

Eadie等根据昏睡性脑炎最常见的并发症是PD而最早提出PD与免疫反应异常有关〔1〕。但随后的研究发现，这种脑炎后PD与原发性PD存在本质区别。尤其在神经病理学方面，前者除了影响黑质外，还有其他部位的病理改变，并且以神经纤维变性及缺乏Lewy小体为特征。然而随着免疫学研究技术水平的提高，近年来开始有越来越多的研究结果支持Eadie的新观点，如Marttila等〔2〕发现PD病人伴有淋巴细胞亚群异常，其后关于PD的细胞免疫和抗DA能神经元抗体等实验也相继在国内外文献报道〔3〕。

2 PD与免疫相关的病因病机

2.1 IgG引起的自身免疫反应 自身免疫反应并不是PD发生的主要原因，但是它在一定程度上促进了病情的发展。目前已有报道 PD患者体内存在着自身抗体〔4〕，特别是脑脊液(CSF)中含有IgG，对DA能神经元具有毒性作用，虽然造成此毒性的原因尚不清楚，但已有学者认为IgG通过毒性作用使神经元崩解，然后释放一种抗原物质，可导致神经元大量崩解死亡，这些崩解的神经元又可释放更多的抗原成分，进而引发一种恶性循环。Kuans等报道了1例女性患者在出现系统性红斑狼疮症状13年后患了PD，从其血清中检测到抗DA能神经元抗体，CSF中IgG指数也升高，而其他10例不伴有PD的红斑狼疮患者CSF中并未检测到IgG指数升高〔5〕，由此推测由CSF中的IgG引起的自身免疫反应会引发或促进PD发生。

2.2 外周淋巴细胞引起的免疫异常 近年来，PD患者外周淋巴细胞免疫异常屡见报道。晚期患者细胞数降低，对有丝分裂原的植物血凝素(PHA)和刀豆蛋白A(ConA)的反应低于正常;未治疗患者血清中IgM和IgA水平较低;晚期PD患者的外周血单个核细胞的Ig数减少，这可能是因为患者B细胞自身分泌Ig的缺陷或者单核细胞介导的B细胞抑制。Fiszer等发现升高的CD+T细胞群与PD有一定的关系，其受体的T细胞可以识别不同的抗原，并且可以产生多种细胞因子，所以CD+T细胞升高可能会造成细胞因子的失调，进而引发免疫功能的紊乱〔6〕。尽管外周免疫异常的机制目前尚不清楚，但大量报道表明其与PD的发生存在着一定的关系。

2.3 中枢神经引起的免疫异常 研究发现，丘脑下部及交感神经会直接参与免疫调控，若破坏丘脑下部前区会使淋巴细胞的有丝分裂受到阻碍。PD患者的基底节到丘脑下部乳头体的DA通路会发生异常已被多次报道。Boka等〔7〕发现PD患者和非PD患者的多数DA能神经元胞体和突起存在肿瘤坏死因子-α(TNF-A)受体，但是TNF-A免疫阳性胶质细胞仅存在于PD患者的脑中，这为TNF-A在PD中起到的作用提供了有效证据。Le等〔8〕发现PD患者CSF对DA能细胞株MES2315有毒性，其原因是CSF中TNF-A的水平有所增高。

2.4 蛋白质的异常沉积 PD病变的特征是蛋白在脑组织中的异常沉积，这种蛋白异常聚集的部位虽然不同，但在本质上都是对神经元有毒性。聚集体被认为是错识折叠蛋白质的储存库，蛋白的聚集可以通过使细胞变形或干扰在转运过程中ATP酶的分解活性而导致神经元损伤〔9〕。

2.5 遗传因素 Masataka等通过对172例散发性PD患者的TNF-A基因进行多态性分析发现，早期的PD患者1031C等位基因的表达频率相比对照组明显增高，有1031C等位基因的PD患者的发病年龄较没有此基因的患者的年龄明显提前，由此推断TNF-A在DNA水平上参与了PD发病〔10〕。

3 常见的免疫治疗方法

3.1 生物制剂

3.1.1 针对T淋巴细胞的免疫治疗 首先进行该方面研究的是Benner等〔11〕，进行了DA能神经元免疫保护性疫苗的研究。共聚物(Cop-1)的免疫保护作用是T细胞的依赖性，能缓解1-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氢吡啶(MPTP)对 DA 能神经纤维以及黑质细胞的损害作。Kurkowska-Jastrzebska等对上述理论进行了验证，他们将少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(MOG)接种 到MPTP诱导的PD小鼠 模 型，产生了保护作用〔12〕。

3.1.2 针对蛋白质的免疫治疗 核酸疫苗是基因免疫治疗方法研究的先驱，首先由Wang等〔13〕开展于1992年，是通过基因重组技术，将编码某种蛋白抗原的外源基(DNA或RNA)导入动物体内，通过宿主细胞的转录系统合成抗原蛋白，诱导宿主细胞产生对该抗原蛋白的一系列特异性免疫应答，从而达到预防和治疗疾病的目的。它采用引起疾病的异常蛋白作为核酸疫苗的抗原蛋白。此方法应用范围广，具有安全性好、纯化方便、成本低等优点，但其安全问题仍有待解决。目前国内外已将核酸疫苗用于阿尔茨海默病和亨廷顿病的治疗研究中〔14〕。

3.2 西药治疗 传统的西药疗法主要是采用左旋多巴替代治疗，其机制是人类白细胞DR抗原(HLA-DR)在PD的自身免疫过程中起重要作用。有资料证实PD患者CSF中单核细胞HLA-DR的表达高于血中单核细胞〔15〕，并且与紧张型头痛患者相比较，用左旋多巴治疗的PD患者(病程长或晚期患者)的有更高的表达。然而该药虽能控制患者的临床症状，但仍无法阻止疾病进展，长期治疗还会导致药效降低，出现严重的不良反应，进而影响PD患者的正常生活质量〔16〕。

3.3 中药治疗 目前研究表明，银杏叶、丹参、党参等中药对PD的治疗具有良好作用，其作用机制包括保护黑质-DA能神经元，提高脑内DA含量，增加脑血管血流量供应，抑制氧化应激，减少脑血管神经毒性等〔17〕。“补肾活血理论在治疗PD中的应用”从分析病因病机入手，为“肾虚血瘀”，治以补肾活血为大法，为治疗PD另辟蹊径，在西药常规治疗的基础上配合中药补肾活血，不仅能改善症状、延缓病情进展，还可减轻西药的不良反应、减少西药的用量、延长药物的作用时间。

4 PD的预防

接种疫苗是一种经济、方便、高效地预防治疗措施，尤其是核酸疫苗。它通常采用引起疾病的异常蛋白作为抗原蛋白，可以通过内源性抗原递呈系统，诱发机体特异性体液免疫和细胞免疫。抑郁在PD患者中常见，约有近一半的患者受此困扰，部分患者以抑郁为首发症状，所以在预防PD的过程中，良好的心态尤为重要。认真治疗高血压、高血糖、高血脂，防止脑动脉硬化;注重体育锻炼和脑力劳动，以延缓脑细胞衰老;少接触有毒有害的化学物质，尤其是对中枢神经有损害的物质，如，一氧化碳、二氧化碳、锰、汞、有机杀虫剂等。

5 小结

随着免疫学研究技术水平的提高，越来越多的学者开始关注PD与免疫学之间的联系。然而PD的发病机制复杂，目前为止仍然无法具体阐明，也因此治疗方法的研究受到一定限制。众多的研究资料表明，遗传因素是PD发病的基础，环境因素是其诱发因素，氧化应激过度、免疫异常、线粒体功能缺陷是其过程，黑质DA能神经细胞凋亡是其结果〔18〕。虽然目前已经可以采用疫苗、药物、手术等方法缓解PD症状，但仍无法根治，因此对PD免疫学的进一步深入研究，仍具有重要的理论意义。

1 Eadie MJ，Sutherland JM，Doherty RL.Encephaitis in etiology of parkinsonism in australia〔J〕.Arch Neurol，1965;12:240-5.

2 Marttila RJ，Eskola J，Ralvarinta M，et al.Immune fanc tions in Parkinson's disease〔J〕.Adv Neural，1984;40:315-23.

3 Marttila RJ，Eskola J，Soppi E，et al.Immune functions in parkinson's disease lymphocyte subsets，concanvalin A-induced suppressor cell activity and in vitro immunoglobulin production〔J〕.Neural seienee，1985;69(3):121-31.

4 Frerichs KU，Feuerstein GZ.Platelet-activating factor-key mediator in neuroinjury〔J〕.Cerebrovasc Brain Metab Rev，1990;2(2):148-60.

5 Liu XH，Eun BL，Barks JD.Platelet-activating factor antagonist BN 50730 attenuates hypoxic-ischemic brain injury in neonatal rats〔J〕.Pediatr Res，2001;49(6):804-11.

6 Fiszer U，Mix E，Fredrikson S，et al.Gama delta cells are increased in patients with Parkinson's disease〔J〕.J Neurol Sci，1994;121(1):39-45.

7 Boka G，Anglade P，Wallach D，et al.Immunocytochemical analysis of tumor necrosis factor and its recepors in Parkinson's disease〔J〕.Neurosci Lett，1994;172(1-2):151-4.

8 Le WD，Rowe DB，Jankovic J，et al.Effects of cerebrospinal fluid from patients with Parkinson's disease on dopaminergic cells〔J〕.Arch Neurol，1999;56(2):194-200.

9 Kawaguchi Y，Kovacs JJ，McLaurin A，et al.The deacetylase HDAC6 regulates aggresome formation and cell viability in response to misfolded protein stress〔J〕.Cell，2003;115(6):727-38.

10 Nishmura M.Tumor necrosis factor gene polymorphisms in patients with sporadic Parkinson's disease〔J〕.Neurosci Lett，2001;311(1):1-4.

11 Benner EJ，Mosley RL，Destache CJ，et al.Therapeutic immunization protects dopaminergic neurons in a mouse model of Parkinson's disease〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2004;101(25):9435-40.

12 Kurkowska-Jastrzebska I，Balkowiec-Iskra E，Joniec I，et al.Immunization with myelin oligodendrocyte glycoprotein and complete Freund adjuvant partially protects dopaminergic neurons from 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine-induced damage in mouse model of Parkinson's disease〔J〕.Neuroscience，2005;131(1):247-54.

13 Wang G，Pan L，Zhang Y.Approaches to improved targeting of DNA vaccines〔J〕.Hum Vaccin，2011;7(12):1271-81.

14 DaSilva KA，Brown ME，McLaurin J.Reduced oligomeric and vascular amyloid-beta following immunization of TgCRND8 mice with an Alzheimer's DNA vaccine〔J〕.Vaccine，2009;27(9):1365-76.

15 Jean WC，Spellman SR，Nussbaum ES，et al.Reperfusion injury after focal cerebral ischemia:the role of inflammation and the therapeutic horizon〔J〕.Neurosurgery，1998;43(6):1382-97.

16 张美蓉，孙芳玲，艾厚喜，等.帕金森病的炎症及抗炎药物的研究进展〔J〕.中国康复理论与实践，2012;18(11):1040-3.

17 闰加庆，陈乃宏.中药治疗帕金森病研究进展〔D〕.第二届中国药理学会补益药药理专业委员会学术研讨会论文汇编，2012:35.

18 郝 斌，周晓平.帕金森病发病机制的研究〔J〕.中国药物与临床，2004;4(7):525-71.