胃肠间质瘤的诊断及治疗

张 希，丁士刚

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是胃肠道最常见的间叶细胞瘤，由突变的c-kit或血小板源性生长因子受体α(PDGFRA)基因驱动；组织学上多由梭形细胞、上皮样细胞或多形性细胞排列成束状或弥漫状，免疫组化检测通常为CD117或DOG-1表达阳性[1]。过去受诊断技术的限制，常被误诊为平滑肌或神经源性肿瘤。近年来由于各种诊疗技术，特别是分子生物学及分子靶向治疗在临床上的应用，使临床对GISTs 的认识及诊治有了突破性的进步，现将GISTs的诊治经验综述如下。

1 临床特点

GISTs的发病率是(0.74～1.62)/10万，无明显性别差异，各个年龄段均可发病，高发年龄为(65.0±13.2)岁。可发生于全消化道，最多发生于胃(60%～70%)，其次为小肠(20%～30%)、结肠和直肠(4%～5%)及食管(1%～2%)，少数(<5%)可发生于胃肠道外，包括网膜、肠系膜及腹膜后等[2-3]。GISTs症状与肿瘤的部位、大小和生长方式有关，大多数出现临床症状的患者肿瘤最大直径在5 cm以上，消化道出血是最常见的症状，约占40%。GISTs还可表现为腹部包块、腹部隐痛不适、厌食、早饱、恶心、呕吐、体质量下降、肠梗阻、梗阻性黄疸等，均无特异性。

与GISTs相关的疾病有：(1)Carney三联征：主要包含胃的GISTs、功能性肾上腺外副节瘤及肺软骨瘤，可在各个年龄发病，难以与儿童野生型GISTs相鉴别；(2)Ⅰ型神经纤维瘤病：多伴野生型GISTs，多发生在小肠，可多中心发病；(3)Carney-Stratakis综合征：生殖细胞中琥珀酸脱氢酶B亚基、C亚基及D亚基基因突变导致的以GISTs和副神经节瘤为特点的综合征[4]。

2 病理特点

2.1 大体病理学特点 GISTs通常表现为孤立、界限清楚的结节，体积范围可以从微小到巨大，大体表现为内翻形式，切面可见出血、坏死，囊性变，质地脆或硬韧。

2.2 组织病理学特点 GISTs细胞形态依据组织学主要分为3型：梭形细胞为主型、上皮样细胞为主型、混合细胞型(梭形细胞和上皮样细胞型混合存在)，极少数表现为多种形态的细胞。梭形细胞形同平滑肌细胞，呈长、短梭形，核为杆状，核端钝圆，核端胞质内有63.1%可见空泡出现，胞质淡红染，呈束状、旋涡状和栅栏状排列；上皮样细胞呈圆形、多边形，体积较大，胞质呈弱或强嗜酸性，有时呈印戒样或透明细胞样，核圆形，可有突出的红核仁，呈弥漫性或巢状排列[5]。

2.3 免疫组织化学特点 Ríos-Moreno等[6]对99例GISTs病例的研究显示，GISTs表达CD117阳性率为94%，DOG-1阳性率为91%，蛋白激酶C(PKC)-θ阳性率为82%；在CD117表达阴性病例中，DOG-1/PKC-θ阴性者KIT基因存在突变，DOG-1/PKC-θ阳性者PDGFRA基因存在突变；CD117及DOG-1敏感度高，可用于诊断，对于CD117/DOG-1阴性者推荐使用PKC-θ诊断。另外，GISTs表达CD34阳性率为60%～80%，平滑肌肌动蛋白(SMA)阳性率为20%～40%，结蛋白(desmin)阳性率<2%，S100阳性率<5%，可用于GISTs的辅助诊断及鉴别诊断[7]。

3 诊断

3.1 术前及术中活检 由于不适当的活检可能引起肿瘤的破溃、出血和增加肿瘤播散的危险性，术前活检及术中冰冻活检需谨慎对待，笔者综合文献[1-4]认为在术前及术中应处理如下：(1)对于大多数可以完整切除的GISTs，术前不推荐常规活检或穿刺，如果要进行术前辅助治疗，需要取活检；(2)对于直径小于2 cm的食管、胃及十二指肠肿瘤可行超声内镜引导下穿刺或盆腹腔CT评估，若存在边缘规整、囊腔、溃疡、强回声及异型性等高危因素则行手术切除，若不存在高危因素则每半年到1年行内镜后盆腹腔CT随访，当肿瘤体积增长或出现临床症状时可行切除；(3)在直肠/直肠子宫陷凹的肿瘤，无论大小，均应在超声评估后行活检或切除，如需术前活检，推荐经直肠前壁穿刺活检；(4)需要联合多脏器切除者，术前需在超声内镜或超声/CT引导下经皮活检，如操作正确腹膜种植的风险基本可以忽略，但有风险的患者(如囊性包块)活检应在专业治疗中心进行；(5)如患者肿瘤有明显的转移，若需诊断，可对转移灶进行活检；(6)不推荐常规进行术中冰冻活检，除非术中怀疑GISTs有周围淋巴转移或不能排除其他恶性肿瘤。

3.2 病理诊断标准 GISTs的病理诊断应依据组织病理学、免疫组织化学检测结果以及基因检测结果综合判断，综合文献[1，6-7]符合以下条件之一者可做出GISTs的诊断：(1)组织学形态符合GISTs，同时CD117、DOG-1或PKC-θ阳性；(2)组织学形态符合GISTs，CD117、DOG-1和PKC-θ均为阴性，存在c-kit或PDGFRA基因的突变；(3)组织学形态符合GISTs，CD117、DOG-1和PKC-θ均为阴性，并且无c-kit或PDGFRA基因突变，能够排除平滑肌肿瘤、神经源性肿瘤等其他肿瘤。

4 治疗

4.1 手术治疗 手术切除是局限性GISTs的主要治疗手段，手术目标是达到显微镜下无残留(R0)切除。如果R0切除会造成主要功能脏器损伤或术前药物治疗效果不佳，可考虑显微镜下有残留(R1)切除。GISTs很少发生淋巴结转移，除非有明确淋巴结转移迹象，一般情况下不必常规清扫。Joensuu等[8]对大量术后未接受辅助治疗的病例研究发现术后中位生存时间为12.4年，多数复发发生于第一个5年随访时，极少在第一个10年随访时复发，5年无瘤生存率为70.5%，10年无瘤生存率为62.9%，15年无瘤生存率为59.9%。

GISTs腹腔镜手术因其创伤小、恢复快、疗效佳等优势成为手术治疗的关注热点之一，但腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植，需慎重选则，目前腹腔镜手术多用于胃及小肠GISTs。欧洲肿瘤医学学会和美国国家综合癌症网络建议腹腔镜手术仅适用于肿瘤最大直径<2 cm的胃GISTs，以减少术中肿瘤破裂及播散的风险[9]，但国内外均出现应用腹腔镜切除>2 cm胃GISTs及小肠GISTs的报道。Novitsky等[10]对50例胃GISTs患者在腹腔镜下行切除术，其肿瘤平均直径为4.4 cm，患者3年生存率为96%，无瘤生存率为92%。Wan等[11]对81例空回肠GISTs患者分别行腹腔镜手术及传统开腹手术，结果显示两组5年无瘤生存率无明显差别，且腹腔镜可明显减少术后住院时间及并发症的发生。

4.2 分子靶向药物治疗 伊马替尼可成功通过抑制Bcr-Abl融合基因治疗慢性髓性白血病的结果，启发了研究人员通过抑制KIT受体治疗GISTs，给GISTs的治疗带来了革命性的变化。伊马替尼是小分子选择性蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可抑制某些酪氨酸激酶受体，包括KIT、PDGFRA、血小板源性生长因子受体β(PDGFRB)、Bcr-Abl融合基因等，同时抑制血小板衍化生长因(PDGF)和干细胞因子(SCF)介导的生化反应，导致肿瘤细胞停止生长和发生凋亡，主要应用于GISTs术前治疗、术后辅助治疗及转移复发后不可切除GISTs的治疗。

术前伊马替尼治疗可使肿瘤缩小，降低并发症发生率及联合脏器切除率，保留肛门括约肌功能。对于术前估计难以达到R0切除、肿瘤体积巨大易出血破裂、特殊部位、复发风险高及需要进行多脏器联合切除的肿瘤应做术前治疗[1]。术前伊马替尼应该用到效果最大剂量(连续2次CT检查无好转，每6～12个月复查1次)，但患者出现出血或临床症状时应先进行手术。NCCN推荐术前治疗的剂量为400 mg/d，但对KIT第9外显子突变患者，如果可以耐受，建议加量到800 mg/d。

詹文华等[12]对国内57例GISTs术后患者行前瞻性研究，发现伊马替尼作为术后辅助治疗对高风险复发或转移的GISTs可能有预防、减少和推迟肿瘤复发转移的疗效。美国外科协会(ASOCOG)Z9001研究证明，具有复发危险因素的GISTs 完整切除后，应用伊马替尼辅助治疗1 年可明显改善患者的无复发生存率[13]。因此评估术后再发风险对术后伊马替尼的使用很重要，对于中高危患者建议术后行伊马替尼辅助治疗。

伊马替尼是转移复发或不可切除GISTs的一线治疗药物，应用伊马替尼治疗可使进展期GISTs的中位总生存率由18个月提升到了57个月[14]。Joensuu等[15]教授为首的治疗组应用伊马替尼治疗，400 mg/d，口服，1个月后经MRI显示肿瘤体积缩小52%，正电子发射断层扫描(PET)也显示肿瘤活性降低，在治疗后18个月内，患者肿瘤体积缩小78%。

尽管伊马替尼能够有效地治疗GISTs，但其完全缓解率很低，刘秀峰等[16]对接受一线治疗的复发或转移GISTs的105例患者研究发现获得完全缓解者仅7.6%。患者对伊马替尼治疗反应存在个体差异，一般认为c-kit/PDGFRA突变类型可以预测伊马替尼的疗效，其中c-kit外显子11突变者的疗效最佳[17]，PDGFRA D842V突变可能对伊马替尼治疗原发性耐药[18]。Perez等[19]认为癌睾丸抗原(CTA)MAGE-A3及NY-ESO-1阳性表达者对伊马替尼治疗反应差。虽然大多数GISTs对伊马替尼治疗初始反应良好，但随用药时间延长多数会产生耐药，对于伊马替尼治疗进展期或不能耐受的患者，可应用舒尼替尼作为二线治疗，能够改善疾病进展时间和总生存期[20]。

一些新的靶向治疗药物还在进行临床试验，Regorafenib(Stivarga)是一种新的口服多激酶抑制剂，有着广谱抗肿瘤作用，在伊马替尼或舒尼替尼治疗失败或进展后应用可改善疾病进展时间。

5 预后

GISTs的临床表现多样，可从良性到高度恶性样，其生物学行为较难预测。影响其预后的主要因素有核分裂象、肿瘤大小、肿瘤位置、手术切缘及肿瘤破裂情况。Rosa等[21]通过对50例GISTs研究认为高有丝分裂率、肿瘤直径>10 cm 及肿瘤破裂是与预后呈显著负相关的重要因素。Miettinen等[22]对大量病例研究后发现，GISTs预后不但与肿瘤大小和核分裂数有关，而且与肿瘤发生的部位有关，胃发生的GISTs预后明显好于肠道发生的GISTs。近年来研究发现GISTs的一些分子生物学标记与预后相关。方淯靖等[23]对148例GISTs研究发现Ki-67可作为反映GISTs肿瘤恶性潜能的指标与预后相关，Ki-67、CD44和P53与GISTs完全切除术后复发转移密切相关。Cubukcu等[24]对41例转移GISTs病例研究发现肿瘤位置及S100阳性是转移性GISTs的重要的预后影响因素。

6 结语

近年来GISTs诊断、预后判断及治疗都取得了新的进展，使临床对 GISTs有了更为为全面的认识。尽管如此，在诊治中仍存在一些问题仍有待于进一步研究，比如：如何更早发现、诊断GISTs；如何更好应用腹腔镜手术治疗GISTs，避免肿瘤在术中破裂。另外，虽然大多数GISTs对伊马替尼治疗初始反应良好，但随用药时间延长多数会产生耐药，因此对其耐药机制研究及新的分子靶向药物的研发仍需要关注。

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