放射治疗在非小细胞肺癌治疗中的地位

复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

放射治疗在非小细胞肺癌治疗中的地位

冯雯 傅小龙

复旦大学附属肿瘤医院放疗科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

放疗；非小细胞肺癌；化疗；预后

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占所有肺癌病例的84%［1］，待临床确诊时有34%为Ⅰ和Ⅱ期，28%为Ⅲ期，38%为Ⅳ期［2］。在各临床分期NSCLC患者治疗中，放疗是重要的局部治疗手段。文献资料显示，约60%～70%的患者在治疗的不同时期需要接受放疗［3］。如何规范化实施放疗进一步提高NSCLC患者疗效是目前临床研究的重要内容。按照临床分期，NSCLC治疗中放疗的作用主要是：①Ⅰ期NSCLC的体部立体消融放射治疗(stereotactic ablative radiotherapy，SABR)：在早期，NSCLC可以作为不能手术或拒绝手术患者标准治疗，可以作为临界手术者楔形切除外的另一选择，在可手术患者的价值尚待临床Ⅲ期试验进一步明确。②Ⅲ期NSCLC主要分为可切除和不可切除两大类，对于可切除的N2期患者，目前的治疗策略有两种，一是手术参与的N2综合治疗，新证据提示术前新辅助宜采用化疗联合放疗的同步治疗方式，且较多的证据均支持术后病理确诊为N2期患者需要接受术后辅助放疗，当然此手术不以全肺切除为代价。另一选择是同步放化疗。对于不可切除的局部晚期NSCLC患者，同步放化疗是核心治疗手段，诱导化疗和巩固化疗的作用没有得到证实，然而新技术条件下的时间剂量分割值得研究；脑部预防性照射(prophylactic cranial irradiation，PCI)对于局部晚期NSCLC患者仅降低了脑转移发生的风险，对生存无显著影响。③在过去，对于Ⅳ期患者，放疗主要是姑息性的治疗手段，最近，根治性放疗在局限性转移患者中的价值逐步明确；随着分子靶向药物治疗的开展应用，在对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)敏感突变晚期患者进行放疗有提高临床疗效的可能；全脑放疗(whole brain radiotherapy，WBRT)在1～3个脑转移灶局部治疗后的作用以及在软脑膜转移患者中的应用均无明确价值。本文就各期NSCLC治疗中放疗地位介绍如下。

1 SABR治疗早期NSCLC

对于因内科疾病而无法接受手术或拒绝手术的早期患者，SABR可以作为其标准治疗。2010年Timmerman等［4］报道了RTOG-0236的3年研究结果，该研究纳入了2004年5月—2006年10月共59例Ⅰ期(T1-2N0M0)因合并其他疾病不能进行手术的NSCLC患者。中位年龄为72岁。3年原发肿瘤控制率为97.6%，3年总生存率(overall survival，OS)为55.8%。而既往纳入相似患者的研究报道显示，常规分割放疗后患者的2年及3年OS在10%～30%。因此，该研究结果提示SABR可以提高早期不能手术NSCLC患者的局部控制率和生存率。另一项研究［5］系统综述了SABR针对早期NSCLC患者治疗后经过长期随访得到的疗效和安全性总结，共纳入2002—2009年35项SABR治疗早期NSCLC的临床研究进行分析，结果显示，1～5年的局部控制率均＞80%，5年OS平均为45%。近年临床资料显示，SABR对患者的内科条件要求低，适合应用此方法的患者增多［6-11］。对于高龄患者同样是有效的［6-8］，对于一般情况差的患者也可以安全使用［9］，心肺功能较差或者伴有其他严重内科疾病的早期NSCLC并非SABR治疗的禁忌证［8-10］，即使在肺功能不全需要吸氧情况下实施SABR治疗也是安全的［11］。但是对于有严重内科夹杂病患者，SABR治疗能提高肿瘤控制率但不一定能提高生存率［12］。

SABR可以作为临界手术患者楔形切除外的另一选择。来自美国的一项研究［13］比较了SABR和楔形切除术治疗Ⅰ期NSCLC的疗效，该研究分析了2003—2008年124例T1-2N0M0不能接受肺叶切除术患者，两组分为接受楔形切除术组(69例)和接受SABR治疗组(58例)，SABR总剂量在48～60 Gy，共4～5次。中位随访期为2.5年，两组疗效相似。SABR的局部复发风险低于楔形切除术(4% vs 20%)，差异有统计学意义(P＜0.05)；楔形切除手术组患者的2年OS为87%，高于SABR组的72%(P=0.01)。但远处转移发生率和疾病特异生存率差异无统计学意义(P＞0.05)。该研究提示了无论SABR还是楔形切除都是不能接受肺叶切除患者的有效治疗手段。

SABR治疗可手术患者的价值尚待临床Ⅲ期试验进一步明确。一项来自日本的多中心研究［14］分析了87例可以手术治疗但是拒绝手术的Ⅰ期患者接受SABR治疗后的疗效，中位随访时间为55个月。T1期的局部控制率为92%，T2期为73%，ⅠA、ⅠB期的5年生存率分别为72%、62%。大于Ⅱ级的放射性肺部损伤仅1例。提示对于那些适于手术治疗的患者采用SABR治疗是安全和有效的。另一项来自荷兰阿姆斯特丹VUmc癌症中心的研究［15］，回顾性分析了2003—2010年177例有手术可能但是接受SABR治疗的患者，中位随访时间为31.5个月，3年局部控制率达93%，中位生存期为61.5个月，3、5年生存率分别为84.7%、51.3%。这与之前报告的接受非小细胞肺癌手术治疗的患者的预后情况相当。在该研究中，42%的患者表示，接受SABR治疗后未出现早期不良反应。早期不良反应有疲乏(25%)、咳嗽(14%)、局部胸壁疼痛(11%)和呼吸困难(10%)。有2%患者出现Ⅲ级以上放射性肺炎需要进行药物治疗，3%患者出现了肋骨骨折。这些数据均支持进一步开展手术与SABR对于可手术切除早期NSCLC患者的随机对照研究。

2 Ⅲ期NSCLC的放疗价值

2.1 放疗在手术参与的N2综合治疗中的价值

2.1.1 术后放疗的价值得到证实

近年来一些回顾性临床资料支持ⅢA(N2)期NSCLC患者手术完全切除后需要接受术后辅助放疗。根据美国SEER数据库所提供的观察性研究数据，对于术后病理诊断为N2期患者，术后放疗能使患者5年总生存率提高7%，与术后未放疗患者的生存率相比差异有统计学意义(P＜0.05)［16］。ANITA临床研究的回顾性分析也提示了按照术后淋巴结状态分层分析，在术后病理诊断为N2期的患者，无论是观察组还是术后化疗的实验组，术后放疗均提高了N2期患者总生存率，降低了局部复发率［17］。2010年意大利的一项研究回顾性研究［18］分析了175例Ⅲ(N2)期完全切除术后患者，提示术后辅助放疗可以明显降低局部复发率。在国内的研究中，回顾性分析的结果也提示了术后放疗在ⅢA(N2)期完全切除术后患者中的价值，术后放疗组与术后无放疗组相比，患者的5年生存率和局部控制率明显提高［19-20］。2012年欧洲一项回顾性研究［21］分析了三维放射治疗在66例术后病理为N2期NSCLC患者中的安全性和有效性，结果支持使用现代技术的术后放疗在术后N2患者中的应用，尤其在具有高危复发因素的多站纵隔淋巴结转移的患者中的价值。

2.1.2 新证据支持术前新辅助治疗宜采用化疗联合放疗的同步治疗

日本西部胸部肿瘤协作组(WJTOC)的一项Ⅲ期多中心随机临床研究［22］提示了术前新辅助化疗联合放疗的同步治疗模式的应用是可以提高降期率和疗效。该研究共纳入了60例2000年12月—2005年8月术前病理分期为pN2的ⅢA期NSCLC患者，且临床CT提示纵隔淋巴结短径≥1 cm，多学科讨论提示具有可切除性的患者，患者随机分入术前新辅助化疗和新辅助放化疗两组。术前新辅助化疗方案采用2个周期的多西他赛联合卡铂方案，术前新辅助放化疗组同时于化疗的第1天即开始同步的胸部放疗，放疗剂量是每4周40 Gy，共20次。对于新辅助治疗后评估疾病无进展和患者一般情况允许的情况下，按照规定在新辅助治疗后3～4周后进行根治性手术切除。术后两组患者均未结束巩固化疗。结果提示两组均没有发生治疗相关性死亡，不良反应可以耐受。两组主要治疗不良反应均为Ⅲ～Ⅳ级白细胞或中性粒细胞减少，但差异无统计学意义(P＞0.05)。术前新辅助同步放化疗组比术前新辅助化疗组明显提高了降期率(40% vs 21%)。在治疗后纵隔淋巴结分期有降期的患者相比未降期患者，中位无进展生存期(progression free survival，PFS)和中位生存期方面明显延长(PFS为55.0个月 vs 9.4个月，OS为63.3个月 vs 29.5个月)。因此，WJTOC9033研究提示了诱导治疗中加入放疗能提高肿瘤局部控制率，且不增加治疗相关不良反应。通常情况下诱导治疗后肿瘤降期有利于提高OS。

2.2 放化疗同步治疗是多数Ⅲ期NSCLC的标准治疗

CALGB39801研究［23］是比较同步放化疗和诱导化疗后同步放化疗的Ⅲ期临床研究，该研究没有证明诱导化疗对于局部晚期患者有生存获益。2008年发表的HOG的Ⅲ期临床研究同样也没有能够证实巩固化疗在Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗治疗后的应用价值［24］。2012年ASCO上一项文献的汇总分析了局部晚期NSCLC同步放化疗后巩固化疗能否带来获益的报道［25］，该研究通过Pubmed系统检索1995年1月1日—2011年10月31日发表的评价同步放化疗治疗局部晚期NSCLC生存的Ⅱ/Ⅲ期试验，共检索到41项研究，其中Ⅲ期研究7项、Ⅱ期研究34项，其中45组中有巩固化疗25组(n=1 707)；无巩固化疗20组(n=1 740)，两组临床分期、体力状态、组织学类型、性别、中位年龄均具有可比性。本项基于文献的汇总分析证明巩固化疗未能改善局部晚期NSCLC的总生存，因此在目前的临床实践中除了临床研究外，不应推荐同步放化疗后的巩固化疗。出乎意料的是，整个治疗过程中两组的不良反应可比，可能的解释是实际巩固化疗的周期数低于预计。结果也提示根据基因改变将分子靶向治疗结合到该治疗模式中可能是未来临床研究的方向。另外，关于同步放化疗的化疗药物选择，ECOG3598一项Ⅲ期临床研究提示联合使用沙利度胺并未提高局部晚期NSCLC的放化疗同步治疗的疗效［26］。

关于放化疗同步治疗中放疗剂量选择，在2011年ASTRO会议上报道的RTOG 0617研究［27］比较了同步放化疗低剂量组(60 Gy)和高剂量组(74 Gy)以及西妥昔单抗(C225)增敏同步放化疗的低剂量(60 Gy)和高剂量组(74 Gy)的疗效。结果发现高剂量组生存疗效并未优于低剂量组，74 Gy的高剂量组因为未显示生存上获益而关闭了，研究仍然保留着60 Gy剂量组观察C225疗效。两组治疗不良反应相似。然而，新技术条件下时间剂量分割值得研究。最近一项关于比较改变时间剂量分割模式的放射治疗与传统放疗对于非晚期肺癌患者的单病例荟萃分析结果提示了其可能的研究价值［28］，该分析纳入了10项对比不同时间剂量分割模式与传统模式放疗对于非晚期患者疗效比较的临床试验，结果显示改变时间剂量分割模式的放射治疗可以明显提高非小细胞肺癌患者的总体生存，在不良反应方面主要是观察到在急性食管损伤的发生率的增加，不良反应基本耐受。因此，同步放化疗中如果改变时间剂量分割特别是缩短总疗程时间高强度的放疗模式对于局部晚期NSCLC有提高临床疗效的表现。

2.3 PCI在局部晚期NSCLC治疗中价值

脑转移是局部晚期NSCLC常见的治疗失败表型，也严重影响着患者的生存期和生活质量。过去几项关于局部晚期NSCLC的PCI的研究结果提示PCI能够明显降低患者脑转移的发生率，没有显示有生存方面的获益［29-31］。2011年发表的一项临床Ⅲ期研究也证实了该结果。RTOG 0214研究［32］是探讨局部晚期NSCLC的PCI价值的临床Ⅲ期研究，入组ⅢA或ⅢB根治性治疗取得完全或部分缓解或者稳定者，随机分层进入PCI组和观察组，PCI的开始时间是根治性治疗后16周内，分层因素包括临床分期(ⅢA/ⅢB)，病理类型(鳞癌/非鳞癌)，治疗方式(手术/非手术)。计划入组1058例，实际入组356例，因为入组慢而提前终止。356例患者中340例可以进行疗效评价。结果发现PCI能降低局部晚期NSCLC的脑转移发生率，但不能提高生存疗效。因此，对于局部晚期NSCLC患者PCI能够明显降低患者脑转移的发生率，但是由于缺少生存方面的获益和可能潜在的毒性，临床上并不推荐在局部晚期患者综合治疗中常规使用脑预防性照射。

3 放疗在Ⅳ期NSCLC中的治疗

3.1 放疗在局限性转移NSCLC价值逐步明确

对于晚期NSCLC以往的主要治疗方法主要包括化疗、姑息性放疗或者靶向治疗等，中位生存期约为8个月。然而Ⅳ期NSCLC患者是一个异质性非常明显的疾病群体，随着PET/CT等影像技术的发展，很多局限性转移患者被发现，局限性转移患者主要是指转移病灶数目≤5个［33-34］。一项回顾性研究［35］表明转移灶数目少，肿瘤体积小是Ⅳ期NSCLC预后好的临床指标。近期几项回顾性研究［36-37］提示局限性转移的Ⅳ期NSCLC患者经过针对原发灶以及转移灶病灶行局部根治性目的的放疗后得到了明显的生存获益。2012年来自M.D. Anderson肿瘤中心的资料提示了在局限性转移部分亚群的患者中采用针对原发病灶的根治性放疗也可以得到生存获益［38］。该研究回顾性分析MDACC中心里2000年1月—2011年6月连续的78例转移NSCLC患者(转移灶数目≤5个)，原发灶接受剂量≥45 Gy的放疗，44例患者转移灶接受了放疗。多因素结果显示原发灶接受63 Gy及以上剂量，患者一般情况(KPS评分)以及肿瘤的体积是提示局限性转移NSCLC患者预后较好的独立影响因素。另外一项关于局限性转移(转移灶数目的中位数是2个)患者接受高剂量大分割放疗的结果分析提示，部分患者可以从图像引导下的高剂量大分割治疗中获益［39］。可见，在局限性转移NSCLC患者中局部放疗价值逐步明确，而且放疗需要以根治性剂量参与可能更有临床价值。

3.2 放疗在EGFR基因敏感突变晚期患者中价值尚待研究证实

一项放疗早期参与是否能提高对TKI治疗有效的ⅢB或Ⅳ期患者生存疗效的研究，共25例(23例为Ⅳ期)对TKI治疗有效的NSCLC患者入组，在TKI应用期间给予可见肿瘤灶的放疗，针对每个肿瘤灶剂量40～50 Gy，共16～20次，应用设备为断层螺旋(Tomo)治疗。结果提示对TKI治疗有效人群早期应用放疗来控制可见肿瘤病灶是有价值的。治疗不良反应可以接受，但需要注意放疗所导致的肺放射性损伤风险［40］。一项观察TKI与放疗联合应用治疗晚期为主的NSCLC疗效和不良反应的研究中，对于化疗无效或进展或是拒绝化疗患者26例，接受TKI药物治疗，同步放疗根据肿瘤大小和位置以及正常肺受量给以不同剂量的照射，结果提示TKI与放疗联合应用是安全且有效的［41］。因此，在应用TKI晚期患者中，局部放疗有提高生存疗效的作用但确切临床价值尚待前瞻性研究进一步证实。

3.3 WBRT在1～3个脑转移病灶中的价值降低

对于多发性脑转移而言，WBRT是首选的局部治疗手段，但是对于单发的或者少发(1～3个转移灶)的脑转移患者，WBRT参与其他局部治疗(手术或立体定向照射)是否有价值仍不明确。根据目前得到的临床结果来看，WBRT参与其他局部治疗价值在手术切除或立体定向放疗中表现类似，即WBRT基础上加立体定向放疗或手术有价值［42-44］，而术后或者立体定向放射后再辅助应用WBRT多数表现为局部控制率提高但不一定带来生存获益［45-46］。近期发表的一项临床Ⅲ期研究［47］再次说明了WBRT的价值。该研究前瞻随机性比较了手术或立体定向照射后辅助WBRT治疗的价值。入组患者一般情况评分0～2分，全身疾病状况稳定，颅内转移灶1～3个(单个病灶最大径≤35 mm，多发转移灶最大直径≤25 mm)；359例入组患者随机分入单纯手术切除或SRS组与手术切除或SRS后辅助WBRT两组，WBRT剂量为30 Gy，共10次，SRS剂量为转移灶计划治疗肿瘤体积(PTV为可见转移灶外放2 mm)20 Gy。结果显示2组中位生存时间差异无统计学意义(P＞0.05)，WBRT降低了颅内肿瘤复发率以及颅内肿瘤病灶进展的致死率，但未提高患者总生存时间。因此，若脑转移病灶数目在1～3个，手术切除和立体定向放疗所起作用是主要的；手术切除和立体定向放疗后是否需要辅助性应用WBRT则视患者其他条件个体化确定。

3.4 WBRT在软脑膜转移患者中无明确价值

最近发表的2项研究提示了全脑放疗在软脑膜转移的NSCLC患者的应用价值［48-49］。一项研究收集了2002年1月—2009年12月125例脑膜转移患者进入研究分析，患者的总体中位生存是3个月(2～4个月)［48］。接受全脑放疗组在生存上没有明显提高。9例EGFR突变患者在TKI治疗后中位生存期达14个月(1～28个月)，因此该研究结果提示脑膜转移患者预后非常差，WBRT治疗对于脑膜转移患者无明确价值，EGFR突变者可以从TKI治疗中获益。另一项关于软脑膜转移患者EGFR基因突变状况与疗效关系的研究［49］，观察了2001—2010年连续性软脑膜转移病例91例，多数为腺癌和一般情况较差者，中位生存期是3.6个月，有51例接受了TKI治疗，其中30例检测了EGFR基因突变情况，结果提示EGFR基因19号外显子缺失突变患者、21号外显子L858R点突变以及野生型3组的中位生存时间和中位进展时间差异均具有统计学意义(中位生存时间分别是11.0、7.1和1.4个月，中位进展时间分别是7.8、2.0和0.9个月，P＜0.05)。因此，不同基因突变状况对TKI药物有效性不一。而TKI治疗对存在EGFR敏感突变的软脑膜转移NSCLC患者具有重要意义。

4 总结

放疗是NSCLC重要局部治疗手段，其治疗地位表现在：①SABR是不能耐受或拒绝手术患者的标准治疗，是临界手术者楔形切除外另一选择。现有临床证据支持开展SABR在早期可手术患者价值的临床Ⅲ期试验。②N2患者中，术后辅助放疗能提高生存疗效应列入常规临床实践；术前新辅助宜放化疗同步治疗。③对于多数Ⅲ期NSCLC患者，放化疗同步治疗是核心治疗。建议可开展新技术条件下时间剂量分割的研究。④放疗在局限性转移或对TKI治疗有效的晚期患者中价值非常值得进一步研究。⑤然而，WBRT在脑转移病灶数目在1～3个和软脑膜转移患者中价值下降，手术切除和立体定向放疗是脑转移灶数目在1～3个中所起作用是主要的。存在EGFR敏感突变的软脑膜转移患者，TKI是其主要治疗方法。

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R734.2

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2013-01-03）

DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.01.014