趋化因子受体CXCR2及其配基GROα、IL-8与肿瘤关系的研究进展

徐晗综述 狄根红杨恭审校

1．复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032；

2．复旦大学附属肿瘤医院实验研究中心，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032

趋化因子受体CXCR2及其配基GROα、IL-8与肿瘤关系的研究进展

徐晗1,2综述 狄根红1杨恭2审校

1．复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032；

2．复旦大学附属肿瘤医院实验研究中心，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032

CXCR2是趋化因子受体家族中的重要一员，近年来研究发现CXCR2及其主要配体生长调节性癌基因-α(growth-regulated oncogene-α，GROα)和白介素-8(IL-8)在肿瘤的发生发展过程中具有重要作用，不仅可以促进肿瘤的发生和形成，而且可以通过增加肿瘤的血管生成促进肿瘤的生长、浸润和转移。CXCR2及配体还可作为肿瘤标志物和独立预后因子用于肿瘤的早期诊断和预后判断。目前，抗CXCR2的各类药物正在进行各种基础和临床试验研究，因此作为新的靶向分子有望成为特异性药物作用靶点，从而为肿瘤分子靶向治疗开辟新途径。

肿瘤；趋化因子；CXCR2；生长调节性癌基因-α；白介素-8

趋化因子是一类可以调节细胞运动和迁移的细胞因子超家族，相对分子质量为8×103～14×103。趋化因子最初是作为调节白细胞运输至炎症部位的细胞因子而被人们认识，后来发现趋化因子还有维持组织内环境稳定、调节细胞增殖和组织形态发生、造血作用、病毒和细胞相互作用、血管形成以及肿瘤形成和转移等功能。根据N末端保守的半胱氨酸残基的相对位置，趋化因子可分为4大类，分别是CXC、CC、CX3C、C族。目前发现的趋化因子家族共有48个成员，包括17个CXC趋化因子、28个CC趋化因子、XCL1、XCL2以及CX3CL1［1］。趋化因子受体是一类介导趋化因子功能的G蛋白偶联七跨膜受体(GPCR)，通常表达于免疫细胞、内皮细胞等细胞膜上，分子由约330个氨基酸组成。主要包括19个有信号传导功能的受体，即10个CCR、7个CXCR、XCR1、CX3CR1以及2个“清道夫”受体(DARC和D6)［1］。有信号功能的受体与趋化因子结合后，可以促进反应的细胞沿着趋化因子的浓度梯度进行运动和迁移，“清道夫”受体的功能是将趋化因子从炎症部位移去。趋化因子与其受体结合存在着重叠现象，即1个趋化因子可以与不同的受体结合，1个趋化因子受体也可以结合多个趋化因子。大多数趋化因子及受体之间都存在这种交叉结合特性，只有CCR6、CCR9、CXCR4、CXCR5、CXCR6和CXC3R1分别结合单一的趋化因子［2］。目前普遍认为任何细胞都可分泌趋化因子及受体，然而他们对肿瘤中的作用更值得关注和研究，越来越多证据表明，趋化因子及受体在肿瘤发生、发展的过程中起重要作用。现就CXCR2及主要配体GROα和IL-8在肿瘤中的进展作一综述。

1 CXCR2及配体

1.1 CXCR2

CXC趋化因子是结构为N末端两个保守的半胱氨酸残基之间插入任一氨基酸残基的一类趋化因子，根据CXC结构域的前端有无ELR(谷氨酸-亮氨酸-精氨酸)基序，CXC趋化因子可分为ELR+CXC和ELR-CXC两个亚型，ELR+CXC趋化因子促进肿瘤的血管生成，而ELR-CXC趋化因子抑制血管生成［3］。CXC趋化因子受体同其他的趋化因子受体一样，也是一种七跨膜G蛋白偶联受体。7个CXCR中，CXCR2结合的趋化因子最多，所有的ELR+CXC趋化因子都可以和CXCR2结合，且CXCR2是ELR+CXC趋化因子促进血管生成功能的主要结合受体［4］。因此，CXCR2与肿瘤的生长、浸润及转移密切相关。生长调节性癌基因-α(growth-regulated oncogene-α, GROα)和白介素-8(IL-8)是CXCR2比较重要的配体，他们与肿瘤的关系被研究得最为深入。

1.2 GROα

GROα属于GRO家族，是ELR+CXC趋化因子，GRO家族共有3个成员，分别是GROα、GROβ和GROγ(即CXCL1、CXCL2和CXCL3)，他们的受体均为CXCR2，其中以GROα与CXCR2结合最强，GROγ次之，GROβ最弱。GRO基因定位于染色体4q21，由4个外显子和3个内含子组成。成熟的GRO cDNA 编码73个氨基酸。其产物发现与细胞生长相关，类似于c-fos癌基因，故得此名。因GRO可刺激黑色素瘤细胞生长，曾被称为黑色素瘤生长刺激因子(melanoma growth stimulatory activity，MGSA)。此外，GROα也是重要的促血管生成因子，在肿瘤的生长和转移过程中起着重要作用。

1.3 IL-8

IL-8是小分子糖蛋白，分子质量为8×103。由Yoshimura等［5］1987年从细菌脂多糖刺激人外周血单核白细胞上清液中纯化得到，并证实对中性粒细胞有趋化作用。其前体由99个氨基酸残基组成，其中N末端的22个氨基酸构成引导序列，由不同的特异性蛋白酶酶解前体N端的不同部位产生分子质量不同的IL-8。其成熟形式有4种，分别由72(占IL-8分子的70%)、77(17%)、70(8%) 、69(5%)个氨基酸残基组成，其中72个氨基酸的IL-8活性最强，即通常所指的成熟IL-8。IL-8基因定位于4q12-q21, 全长5 191 bp, 由4个外显子和3个内含子组成。IL-8也属于ELR+CXC 类趋化因子，因此也可以促进肿瘤血管生成。

2 CXCR2及配体在肿瘤发生发展中的作用

2.1 肿瘤的形成和生长

趋化因子及受体对肿瘤的形成、生存及生长起着重要作用。CXCR2可激活许多细胞内信号传导通路导致一些转录因子的活化，比如NF-kB，而NF-kB的持续活化又可促进内源性的趋化因子及受体的表达，这样使NF-kB始终处在一个自分泌循环的活化状态，从而导致肿瘤血管生成因子及凋亡抑制因子表达增加［6］。持续的NF-kB活化是许多肿瘤形成的标志，比如乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌和黑色素瘤［7］。活化的癌基因Ras对皮肤的致癌作用依赖角质细胞中CXCR2的表达［8］，角质细胞中CXCR2表达缺陷的小鼠皮肤癌形成及生长速度较角质细胞中CXCR2表达正常的小鼠慢。主要机制是Ras通过EGFR和NF-kB活化上调CXCR2配体角质细胞诱导因子(keratinocyte chemoattractant，KC)、巨噬细胞炎性蛋白2(macrophage inflammatory protein-2，MIP-2)、粒细胞趋化蛋白2(granulocyte chemotactic protein2，GCP-2)的表达，表明角质细胞中CXCR2可通过自分泌或旁分泌活化途径促进Ras的皮肤致癌作用。Singh等［9］研究发现，CXCR2在黑色素瘤的形成、生长和生存过程中起着重要的作用，在非致瘤性黑色素细胞中，CXCR2过表达可促进肿瘤的形成，在黑色素瘤细胞中，CXCR2过表达可促进肿瘤的生长，主要机制可能是CXCR2通过Erk1/2磷酸化途径调节细胞增殖并抑制细胞凋亡。

Balentien等［10］将GROα基因导入黑色素细胞使其过表达，发现GROα可促进肿瘤的形成，且黑色素细胞表达GROα水平越高，其致瘤性越强。GROα也是个重要的肿瘤自分泌生长因子，可促进黑色素瘤细胞的生长和增殖，用抗GROα或CXCR2抗体都可抑制肿瘤的生长，表明CXCR2是GROα在黑色素瘤细胞的自分泌生长信号调节过程中的主要功能受体［11］。IL-8在肿瘤的微环境中是个重要的调节因子，既可以通过调节转录因子的活性影响基因表达，也可以在翻译水平调节蛋白的变化。IL-8还与肿瘤的发生、增殖及血管生成密切相关。Waugh等［12］研究发现IL-8可调节雄激素受体的转录活性，表明IL-8的高表达与雄激素依赖的前列腺癌发生及增殖有关。肿瘤分泌的IL-8不仅可以通过自分泌途径促进肿瘤细胞增殖，还可以诱导肿瘤相关性巨噬细胞分泌其他的生长因子促进肿瘤自身的生长。

2.2 肿瘤的浸润和转移

Li等［13］研究直肠癌中GROα和CXCR2的表达水平及在肿瘤的生长和转移的功能意义，发现高转移的直肠癌细胞系表达高水平的CXCL1及CXCR2，而非转移和低转移的细胞系CXCL1及CXCR2表达水平较低。而且，外源性地补充CXCL1可增强直肠癌细胞的增殖和侵袭力，联合应用CXCL1及CXCR2的中和抗体可显著地抑制直肠癌高转移细胞(CXCL1高表达)的增殖，这表明GROα及其受体CXCR2与直肠癌的转移有关，并调节肿瘤细胞的增殖及侵袭。

肿瘤的转移很大程度上取决于其血管生成和降解Ⅳ型胶原蛋白的作用，Luca等［14］研究发现IL-8可促进黑色素瘤细胞的生长及转移，其机制为IL-8可上调基质金属蛋白酶2(matrix metallopeptidase2，MMP-2)的表达及活性，MMP-2可促进黑色素瘤细胞与细胞外基质之间的黏附并降解细胞外基质［15］，从而促进肿瘤的浸润和转移。

De Larco等［16］研究乳腺癌细胞系的转移与IL-8异位表达水平的关系，发现转移性乳腺癌细胞IL-8的表达显著高于非转移性乳腺癌细胞。而且将转移性乳腺癌细胞注射至小鼠体内，形成的转移灶中IL-8的表达明显高于原发肿瘤的水平。表明IL-8与乳腺癌的转移密切相关，但具体的作用机制尚不清楚。

2.3 肿瘤血管生成

肿瘤血管形成是恶性肿瘤生长和侵袭的首要条件，能否与机体之间建立有效的血流供应是肿瘤生长和侵袭的关键环节。直径3 mm以下的肿瘤可以依靠其微环境中原有血管维持其血供，当肿瘤直径＞3 mm时，就需要建立自己的供血系统来满足自身的生长需要。在肿瘤的发展演进过程中， 肿瘤血管形成与肿瘤演进并不是相互独立的，而是存在着相互促进的关系。一方面，肿瘤细胞通过分泌某些血管生成因子，引发新生血管的形成，并深入到肿瘤组织中；另一方面，新生血管对肿瘤的生长具有支持、营养以及利于其远处转移的作用。CXCR2在多种肿瘤组织中高表达，阻断CXCR2功能可导致恶性黑色素瘤［17］、肺癌［18］和胰腺癌［19］等肿瘤生长减慢、血管生成减少及转移抑制，表明CXCR2介导的促肿瘤血管生成作用在各种肿瘤的发生、发展过程中可能具有一致性。GROα和IL-8属于ELR+CXC趋化因子，因此也可以通过血管生成作用来促进肿瘤生长和转移。

3 CXCR2及配体与肿瘤诊治和预后的关系

3.1 肿瘤诊断

Wang等［20］分别检测卵巢癌、良性盆腔肿块、健康人血清中CCL18和CXCL1的含量，发现这两种趋化因子在卵巢癌患者血清中表达异常升高，通过ELISA多变量分析联合应用CCL18和CXCL1作为肿瘤标志物的检测鉴别诊断卵巢癌的敏感度为92%，特异性为97%；联合应用CCL18、CXCL1和CA125指标鉴别诊断盆腔良性肿块的敏感性为94%，特异性为92%。说明趋化因子作为肿瘤标志物在肿瘤的诊断和鉴别诊断中具有重要意义。

IL-8也可作为鉴别良恶性肿瘤的重要指标。Veltri等［21］等研究正常人群、良性前列腺增生患者、早期前列腺癌患者、晚期前列腺转移患者血清中IL-8的水平发现，其浓度逐渐升高且与前列腺癌的临床分级有关。因此，联合free/total(f/t) PSA 比率将为鉴别诊断良性前列腺增生和前列腺癌提供更准确的手段。

3.2 肿瘤治疗

CXCR2及其配体在各种肿瘤血管形成中起到重要作用，而且其在各种肿瘤血管生成过程中的作用具有一致性。近年来，有关抑制肿瘤血管生成的靶向治疗已经成为人们关注的热点， 肿瘤血管生成过程中的每个环节都可能成为肿瘤治疗的靶点，特别是针对CXCR2的靶向治疗。Varney等［22］用针对CXCR2的小分子拮抗剂SCH-479833可抑制结肠癌患者的肝转移，其主要机制是抑制肿瘤的新生血管形成和增加肿瘤细胞的凋亡，提示研制拮抗CXCR2活性的药物对肿瘤抗转移治疗具有临床意义。目前针对CXCR2配体的抗体在肿瘤治疗中的作用研究也颇多。Huang等［23］报道将人类黑色素瘤细胞系A375SM、TXM-13注入裸鼠体内，然后给予抗IL-8抗体(ABX-IL8)治疗，3周后与对照组比较，发现黑色素瘤的生长和转移明显受到抑制。体外实验表明，ABX-IL8可显著抑制MMP-2的启动子活性和胶原酶活性，导致黑色素瘤细胞迁移侵袭力明显下降。动物体内实验发现，ABX-IL8明显降低黑色素瘤MMP-2表达和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡，可见ABX-IL8在黑色素瘤的治疗中具有重要作用。氟尿嘧啶、多柔比星、达卡巴嗪、紫杉醇等多种化疗药物可诱导肿瘤细胞IL-8的表达及IL-8受体基因的转录调控，从而使肿瘤细胞中IL-8自分泌/旁分泌的水平升高。因此，抑制肿瘤细胞内的IL-8水平可延缓肿瘤进程并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。此外，血清IL-8水平可作为肿瘤化疗疗效的一种监测指标。Mayerhofer等［24］用酶联免疫法测定了紫杉醇和卡铂联合对31例卵巢癌患者治疗前、治疗3个周期后和治疗6个周期后血清的IL-8水平，同时有59名年龄相当的健康人作对照，结果显示治疗前、治疗3个周期后和治疗6个周期后，患者血清IL-8水平分别为7.500×10-2μg/L、2.375× 10-2μg/L、1.765×10-2μg/L，健康对照者为1.560×10-2μg/L。表明肿瘤患者化疗后血清IL-8水平较治疗前明显降低。目前对GROα抗体在肿瘤治疗中的研究不多，但GROα和IL-8在结构和功能上都具有相似性。因此，应用GROα抗体抑制肿瘤的生长和转移将具有潜在价值。

3.3 肿瘤预后

IL-8可作为判断肺癌预后的一个指标。Yuan等［25］用实时定量RT-PCR检测58例不同分期的非小细胞肺癌患者癌组织和癌旁正常组织中的IL-8 mRNA表达水平，发现癌组织中IL-8 mRNA表达显著高于癌旁正常组织。而且IL-8的高表达与肺癌处于进展期、远处淋巴结转移、肿瘤微血管计数较高、生存期较短、复发时间较早等密切相关，表明IL-8 mRNA的表达在预测非小细胞肺癌分期和预后中是非常重要的有效指标。IL-8也可作为判断乳腺癌预后的一个指标。Lin等［26］发现，乳腺癌细胞表达的IL-8水平与雌激素受体(ER)的状态密切相关，ER阳性的乳腺癌细胞表达的IL-8较低，而ER阴性乳腺癌细胞有较高的IL-8。由于ER阳性肿瘤具有较低的浸润和转移力，外源性ERα可显著抑制IL-8的表达，因此血清IL-8水平相对较低的乳腺癌患者预后相对较好。Benoy等［27］研究发现，乳腺癌患者血清IL-8表达升高预示肿瘤临床进展、肿瘤负荷增大以及存在肝和淋巴结转移，这些都是肿瘤预后较差的征兆，而且血清IL-8水平可作为乳腺癌患者复发后生存的独立预后因子。

4 结语

了解肿瘤发生、发展的机理对预防肿瘤的发生及控制肿瘤的病死率具有重要意义，CXCR2及配体在肿瘤的形成、生长、侵袭、转移、诊治及预后中都具有重要的作用，目前仍有许多具体机制尚未阐明，还有待更深入的研究。肿瘤最有效的防治手段就是早期诊断、早期治疗，现有的影像学检查对非常早期的微小癌变还是很难发现，如果能通过某些特异性的分子标志及早对癌前病变或早期癌变做出诊断并采取相应措施，将能显著降低肿瘤的发生率及提高肿瘤患者生存率。肿瘤强调综合治疗、个体治疗，除了手术、放疗、化疗等传统的治疗手段，靶向治疗因更有针对性的治疗靶点和更轻的不良反应正日益兴起，近年来成为研究的热点。肿瘤的发生发展是由多种因素共同作用所致，单一的靶点不能完全抑制肿瘤的复发和转移，因此需要多种靶向药物联合应用，目前现有的靶向药物所针对的靶点有限，且远期疗效有待观察，因此，寻找特异性的肿瘤早期诊断分子、更多的药物靶向分子以及独立的预后因子将成为肿瘤研究的方向。而CXCR2及配体将作为肿瘤标志物用于临床早期筛查、特异性的分子靶向治疗以及肿瘤复发风险预测。

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Research advances of relationship between chemokine receptor CXCR2 and its ligands GROα and IL-8 in cancer

XU Han1,2, DI Gen-hong1, YANG Gong2(1.Department of Breast Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College,Fudan University, Shanghai 200032, China; 2. Department of Research Center, Fudan University Shanghai Cancer Center, and Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

YANG Gong E-mail: yanggong@fudan.edu.cn

CXCR2 is an important member of chemokine receptor family. Recently, more and more studies have revealed that CXCR2 and its major ligands GROα and IL-8, play an important role in the development and advancement of tumor. They not only promote tumorigenesis, but also contribute to tumor growth, infiltration, and metastasis through tumor angiogenesis. CXCR2 and the ligands can be used as tumor markers and independent prognostic factors to predict early diagnosis and prognosis. Moreover, CXCR2 is hopeful to be specific drug target, and to provide a new approach for molecule-targeted therapy.

Tumor; Chemokine; CXCR2; GROα; IL-8

R73-34

：A

：1007-3639(2013)01-0069-06

2012-10-17

2012-11-20）

上海市科委启明星计划项目(No：JG1101)。

杨恭 E-mail:yanggong@fudan.edu.cn

DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.01.013