核医学显像在心室重构中的应用

赵晓斌 史蓉芳

心室重构（ventricular remodeling, VR）指各种损伤使心脏原来存在的物质和心脏形态学发生变化，是机体的一种适应性反应。VR组织学表现为心室腔扩大、进行性心功能减低、心肌细胞外胶原沉积、炎症细胞浸润、细胞凋亡等，同时伴有神经和体液变化、容量超负荷等病理生理过程，常见原因有心肌梗死、高血压、心肌病、瓣膜病等[1,2]。VR是引起心力衰竭的主要病理基础[3]，也是目前心血管领域的研究热点。目前的研究主要集中在预测VR、了解VR的发生机制、有效干预VR等方面。本文就以上热点问题结合核医学诊断技术在这些方面的应用作一综述。

1 预测VR

1.1 通过单光子发射型计算机断层扫描（SPECT）心肌显像预测VR 急性心肌梗死后对“罪犯”血管成功行经皮冠状动脉介入治疗的患者死亡率仍达30%，其中重要的原因是患者发生了VR，因此，如何预测VR至关重要。常规使用超声、心电图等方法不能准确地预测VR。急性心肌梗死后早期（6 h内）行门控静息SPECT心肌灌注显像能够预测6个月后发生的VR[1,2]，且相对于舒张末期最大容积、局部室壁运动情况、室壁增厚积分以及梗死面积，梗死的严重程度是最佳预测指标[3]。显然，早期预测VR有助于临床选择合适的干预时间。

1.2 通过微血管病变预测VR 微血管的损害包括无复流、X综合征、Tako-Tsubo心肌病。目前评价微血管病变的方法为SPECT、PET、心脏MRI、心肌对比超声。微血管病变能够引起VR[4]，通过SPECT心肌灌注显像检测负荷和静息状态下心肌血流变化，观察有无可逆性心肌缺血，可以较好地了解微血管的变化。此外，PET心肌代谢显像也是了解心肌微血管病变的最新检测方法，有助于预测VR。ST段抬高的心肌梗死患者行梗死相关动脉经皮冠状动脉介入治疗后，有40%的患者存在“无复流”现象，心肌SPECT显像能较好地检测到心肌的“无复流”[5]。

2 揭示VR的发生机制

2.1 监测新生血管生成和胶原沉积 心肌受损后常伴有新生血管形成和胶原沉积，这些改变与瘢痕形成和之后发生的重构关系密切。心肌损伤后通过激活血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子促进新生血管形成，其中一个关键的调节因子是整合素αvβ3，新生血管中这一物质表达明显增加。αvβ3可以与放射性药物111In-RP748结合。在体外监测αvβ3的表达情况，可以了解新生血管的生长情况。再灌注治疗1周后梗死周边区域有放射性药物的摄取，表明有新生血管生成，此时内皮细胞和血管平滑肌细胞表达αvβ3[6]。18F-Galacto-RGD也可以与αvβ3结合，临床主要用于PET显像，也可以用来监测新生血管的情况，而且图像优于111In-RP748显像[7]。此外，αvβ3与胶原纤维形成有关。实验动物心肌梗死后2周，免疫组化证实为新型胶原纤维形成的位置，能摄取99Tcm标记的Cy5.5-RGD显像肽CRIP，CRIP能与αvβ3结合，而使用血管紧张素转换酶抑制剂和洛沙坦治疗后相应部位摄取CRIP减少[8]。总之，使用整合素αvβ3显像能够较早地、直观地发现与重构有关的新生血管形成和胶原沉积，可能有利于临床治疗，但如何从体外研究过渡到体内研究仍有很大的挑战。

2.2 监测凋亡 心肌细胞凋亡是VR发生的重要机制[9]。发生凋亡时，位于细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸（PS）会迁移至细胞膜外侧。磷脂结合蛋白Ⅴ是一种钙依赖性的磷脂结合蛋白，能与PS结合，故通过核素标记磷脂结合蛋白Ⅴ可以监测凋亡。Kietselaer等[10]对9例晚期非缺血性心肌病的心衰患者使用99Tcm标记的磷脂结合蛋白Ⅴ显像发现，4例患者心肌摄取显像剂，表明发生心肌细胞凋亡，随访1年后这些患者心功能明显减低，未摄取显像剂的患者经治疗后心功能明显改善，说明核素显像能够直观地观察到细胞凋亡，在VR的检测中有重要作用。

2.3 肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活与VR的关系 心肌局部出现的血管紧张素转换酶和血管紧张素原的mRNA和血管紧张素受体上调也与VR的发生密切相关。放射性核素标记的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂洛沙坦能够聚集在心肌梗死区域，与非心肌梗死对照组比较，摄取程度高2～4倍[11]。18F标记的苯甲酰赖诺普利能与血管紧张素转换酶特异性地结合，主要聚集在梗死区域和梗死周边区，表明通过核素显像能直观地观察到肾素-血管紧张素系统的激活[12]。

2.4 基质金属蛋白酶（MMPs）激活与胶原纤维沉积和重构的关系 使用111In标记的广谱MMPs抑制剂111In-RP782主要集聚在心肌梗死区域，但是在非梗死区也有一些分布。使用MMPs抑制剂类似物99Tcm-RP805行SPECT和CT的融合显像结合201Tl心肌灌注显像发现MMPs的激活主要发生在灌注缺损区及心肌梗死部位[13]，表明MMPs的激活发生在受损区域，而且放射性核素标记分子水平的MMPs可以用于评价VR。

2.5 自主神经系统受损及心律失常与VR的关系 交感神经受损而心肌存活的组织发生心律失常的几率大。心肌损伤伴神经受损后心肌除极和复极发生障碍，是从心肌梗死到心力衰竭的过渡阶段[14]。经典的确认神经再生或受损的检查是有创的酪胺诱导试验，需插管到心脏，观察酪胺是否能诱导出去甲肾上腺素（NE），间接判断有无交感神经再生或受损。间位碘代苄胍（MIBG）是NE的类似物，能被交感神经摄取。123I-MIBG在心肌梗死部位摄取减少和局部收缩功能受损密切相关。心肌梗死后摄取123I-MIBG减少与左心室重构发生有关[15]。

2.6 基因的改变 基因的改变可能引起重构。尽管哪些基因改变可以引起重构尚有争议，但这方面的研究备受关注。目前基因检测手段有了很大的进步，但距离临床目标还有很大距离。已通过基因组分析证实表达periostin蛋白的基因与VR的发生有关，且使用外源性的periostin能够控制心室重构[16]。另一个是凋亡前线粒体蛋白nix，其过度表达可以引起心肌病，去除nix能够保护和控制左心室重构。此外，ogn基因和EPHX2基因也在左心室重构的进展中发挥重要作用。基因治疗的难题是识别致病基因和干预致病基因。核医学的反义显像和报告基因显像是新兴的分子显像技术。反义显像以核酸碱基互补配对为原则，体外标记反义寡核苷酸链可以了解体内有无与之相配的致病核苷酸，既可以定位又可以诊断。报告基因显像是一种间接的基因显像方法，将报告基因与治疗基因一同导入靶细胞或组织内，然后注射与报告基因耦合的核素标记的探针进行显像，从而间接监测治疗基因的表达。反义显像能够确定致病基因，而报告基因则可以显像治疗是否成功。

3 评价VR的疗效

3.1 评价药物、经皮冠状动脉介入治疗和CABG对VR的疗效 无论是药物还是一些介入手段都是通过上述VR发生的1个或数个机制控制或逆转VR的[17,18]。

3.2 评价干细胞的疗效 干细胞对重构的益处已经应用于临床[19]，但干细胞究竟是通过何种机制起作用目前尚有争议。虽然有研究证实干细胞能够分化为心肌细胞[20,21]，但尚无研究证实分化的心肌细胞能够与有收缩功能的心肌融合，进而取代瘢痕组织。相反，不是干细胞本身的作用，而是它通过旁分泌方式分泌血管内皮生长因子等介导了有益的影响，引起左心室室壁增厚，降低病理性重构，改善左心室收缩功能和心肌存活[22]。无论如何干细胞治疗重构的疗效值得肯定，而核素显像则能够跟踪移植干细胞的位置，了解干细胞存活时间长短和干细胞治疗潜在的副作用[23,24]。虽然目前研究不多，但使用核素显像跟踪干细胞在体内对VR的作用是未来诊治VR的发展方向。

3.3 评价心脏再同步化治疗的疗效 左心室收缩不同步是VR的预测因子，而植入心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy, CRT）可以较好地改善左心室收缩不同步[25]。CRT是一种新的治疗重构的有效方法[26]。核医学显像，尤其是心血池显像可以用来选择CRT患者和评价疗效[27,28]，为临床提供一种新的评价CRT治疗VR的方法。

4 结束语

尽管核医学显像方法在VR的诊断和评价方面有重要应用，但无论是通过监测血流变化预测VR，还是通过心肌受损后心肌分子水平的变化来揭示VR的发生机制，以及评价一些治疗方法的疗效，如广泛应用的干细胞和CRT，核素显像仅能了解疾病发生及发展的一些方面，而且受显像药物和仪器的限制，核素显像的空间分辨率不高，图像质量受一些因素的影响（如心律失常），给疾病的诊断带来一定的困难。此外，就分子显像而言，虽然已经取得了长足的进步，但要广泛应用于临床尚有较大距离。

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