炎性因子对腰椎间盘突出症发病机制的研究进展

周 嵩 蒋尧传*

（桂林医学院，广西 桂林 541001）

炎性因子对腰椎间盘突出症发病机制的研究进展

周 嵩 蒋尧传*

（桂林医学院，广西 桂林 541001）

腰椎间盘突出症的发病机制比较复杂，覆盖人群相对年轻化，为研究领域的热点，研究证明，有众多炎性介质参与的局部炎性反应是出现严重临床症状的主要因素。肿瘤因子-α作为重要的炎性介质被认为是引起炎性反应的主要影响因子，得到众多实验结果的论证支持；白细胞介素-1在局部病变组织的表达亦与正常组织有显著差异。各种炎性介质及相关酶类同样作为影响因子互相作用，与肿瘤因子-α、白细胞介素-1参与疾病进展。

腰椎间盘突出症；肿瘤因子-α；白细胞介素1

腰椎间盘突出症导致疼痛的发生与炎症因子有密切关系。这对腰椎间盘突出症的研究进展提供重要线索[1]。本文就影响椎间盘突出发生发展过程中最为主要的几种因子做出综述。探讨腰椎间盘突出症的炎症反应情况及主要影响因素。

1 肿瘤坏死因子-

1.1 TNF-α的生物学功能及致炎机制

TNF-α其前体由223个氨基酸组成，分子量为2.58万单位。基因长约2.76Kb，由4个外显子和3个内含子组成。与主要组织相容性抗原（MHC）基因群密切连锁，分别定位于第6和第17对染色体上面。肿瘤坏死因子-α属于肿瘤坏死因子大家族，其发现最早，研究最多。其来源于活化的单核细胞或者巨噬细胞。是由三个寡聚蛋白结合形成的三聚体。TNF-α分为两种：跨模型和分泌型。最初肿瘤坏死因子作为一种抗肿瘤作用的因子被人们所熟知，能够引起肿瘤细胞的裂解，对肿瘤细胞的DNA合成有重要抑制作用。对肿瘤细胞亦具有直接杀伤作用。跨模型与分泌型在丝氨酸蛋白酶和金属蛋白酶的调控下可以互相转换，在体内免疫反应平衡调控做出重要贡献。外来刺激入侵均可以引起TNF-α的分泌和释放。当机体受到抗原刺激，巨噬细胞分泌肿瘤因子α，TNF-α又可反过来促进巨噬细胞活化，以及促进其他炎性因子的长生，从而进行炎性反应。众多实验证实TNF-α作用广泛，故有学者将其称为“广谱炎症介质”。可与其他炎症介质组成网络，互相影响、互相诱发，共同完成炎性反应[2]。

肿瘤坏死因子-α是强有力的炎性细胞因子。肿瘤坏死因子的抗炎机制复杂，可与多种蛋白质及其他炎性因子互相作用。TNFR1信号传导可以启动炎性反应通路，上调基因和金属蛋白酶活性，并且刺激白细胞介素1、白细胞介素6、白细胞介素8等其他炎性介质，促进白细胞迁移，改变内皮细胞的通透性，减低蛋白聚糖的合成。活化中性粒细胞、核单核细胞，使之活化及脱颗粒，完成炎症反应[3]。

临床上单纯以解除椎间盘突出压迫为主的腰椎间盘切除并不能有效缓解疼痛，反而应用消除水肿或抗炎止痛药也能缓解症状，并且效果无明显区别[4-5]。这一研究说明了，在椎间盘突出的进展中，炎性因子的存在起重要作用。在椎间退行性变中，细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α基质金属蛋白酶在疾病发生发展中都具有重要作用。其中肿瘤坏死因子α作为主要的炎性因子，作用更为明显。有研究进一步证实，TNF-α是神经根损伤过程中最重要的细胞因子，其损伤作用机制包括神经毒性作用，轴索与髓鞘损伤，血管内凝血及血管通透性增加等因素。研究认为，椎间盘突出同时伴有炎性因子的产生，启动炎性反应，首先转移到胞外吸引巨噬细胞，巨噬细胞强大的吞噬能力及其释放的中性金属酶将椎间盘物质吸收[6]。

研究表明TNF-α是LDH发生发展机制中一个很重要的致炎因子，并且与神经性疼痛密关系密切。对正常与突出的椎间盘组织进行检测，发现TNF-α、IL-1B、IL-6在突出的椎间盘组织及周围炎性肉芽组织中明显表达。以上均可以证明突出髓核局部组织有TNF-α表达。但是对于LDH患者体内通过何种机制产生TNF-α尚不明确。作用在腰椎间盘的各种不良应力会使腰椎间盘内的细胞代谢发生改变，从而诱导TNF-α的产生，腰椎间盘的慢性物理性机械损伤或其它生物生化物质的刺激介导也很可能是诱发其发生发展的原因。炎性细胞因子也有可能是通过自分泌和旁分泌的方式作用于椎间盘细胞，使其生物化学行为改变，从而产生病理效应，参与椎间盘的退变。然后退变的椎间盘组织产生各种炎性细胞因子，引发椎间盘突出，突出的椎间盘反过来又刺激各种炎性细胞因子产生。二者互为因果，相互促进。局部免疫复合物的存在持续吸引巨噬细胞参与免疫应答，从中分泌了TNF-α等生物活性炎性因子。至今，关于LDH外周血中TNF-α研究还没有系统报道。突出的髓核局部组织内TNF-α有高水平表达，还能诱导无菌性的炎症反应，导致了大量吞噬细胞聚集，继续不断产生TNF-α；因为TNF-α又可以有正反馈作用，局部组织内就形成了恶性循环，加速局部TNF-α含量增高。组织学方面研究发现，LDH突出的髓核组织内有新生血管长入，而TNF-α有引起血栓形成以及血管通透性增加的作用，导致了血管屏障作用的破坏。使髓核局部组织内的TNF-α可能进入血液循环中，导致外周血中TNF-α的含量增高。所以外周血TNF-α含量的变化也可间接反映出突出髓核组织局部炎症的情况。TNF-α无疑是引起LDH发生发展的 一个重要的致炎因子，其在突出的局部髓核组织内的高水平表达，还可以通过破坏血管屏障进入血外周血液循环，引起外周血中TNF-α含量升高，且在反映不同的影像学类型的LDH中表达有差异[7]。临床上可以借助外周血TNF-α水平的检测作为LDH的病情变化、临床治疗以及预后判断的一种方法。

1.2 TNF-α在腰椎间盘突出症中的意义

通过髓核内注射外源性肿瘤坏死因子-α对蛋白多糖的研究中发现，椎间盘在肿瘤坏死因子-α的作用下多聚糖降解加剧或者合成减少，其程度会随着剂量增加及时间作用延长而更加明显。加重椎间盘的退行性变。得出TNF-α在髓核和纤维环的某一区域产生，发生退变区域的表达水平及含量明显高于未发生退变的区域表达水平，进一步分析得出：在髓核和纤维环有明显退变的区域，TNF-α表达水平与退变程度呈正相关；国内有学者将腰椎间盘突出症患者按照疼痛程度分为三组，用流式细胞技术检测患者血液中TNF-α的水平，研究疼痛程度与肿瘤坏死因子的相关性，得出，患者疼痛程度月严重，其血液中的TNF-α表达越明显。以上结果都说明肿瘤坏死因子-α存在于腰椎键盘突出的病变组织当中，可以启动一个引起其他多种细胞因子产生和释放的级联反应，并且，TNF-α与椎间盘的退变、吸收过程有相关性[8]。

2 白细胞介素1

白细胞介素1与椎间盘病变：白细胞介素1能促使椎间盘细胞产生炎性介质前列腺素E2和磷脂酶A2，且剂量和时间成正比。前列腺素是重要的炎症调节因子，可引起组织损害，是导致疼痛发生、和神经根炎性水肿，其机理可能是降低伤害感受器的阈值并刺激C2类神经纤维，还可提高致痛敏感性，加强致痛作用。导致神经痛的发生。亦有研究发现，白细胞介素1是其他炎症介质都发神经痛的使动原因，提高人体对疼痛的敏感性[9]。

3 参与腰椎间盘突出症的其他细胞因子及酶类

参与椎间盘突出症局部炎症反应的因子众多，其中白细胞介素6，可与白细胞介素1共同引起炎性细胞的聚集、激活和炎症介质的释放，协同促进疾病的发生发展；基质金属酶的产生和降解失衡也被认为是导致椎间盘病变的重要影响因素；一氧化氮其广泛的生物学特性也与骨组织中骨细胞代谢，骨组织改进、骨基质降解有密切关系。磷脂酶A2、转化生长因子-B以及胰岛素样生长因子同样被发现在病变的腰椎间盘部位表达。其作用机制需进一步明确[10]。

腰椎间盘突出症作为一种局部的损伤反应，是一个慢性、连续性的过程与局部的慢性炎症有密切关系。上述因子在损伤部位的分布水平及变化都说明，生物化学作用在疾病的发生过程中起关键作用。但是腰椎间盘突出症所引发的一系列临床症状较为复杂，其发病机制更是众多因素相关性联系。在一系列体内或者体外细胞培养实验中有力的证明了细胞因子在治疗包括椎间盘突出唉内等腰椎损伤疾病方面具有潜在的广阔前景，一些因子的作用机制还需进一步明确，各种因子的协助作用还尚不清晰。还需研究者进行大量的实验来论证。与临床治疗相结合，在腰椎间盘突出症的治疗中取得突破，为更多的患者有效减轻病痛。

[1] Weiler C,Nerlich AC,Zipperer J,et al.2002SSEAward competitionin basic science:expression of major matrixmetalloproteinases is associated withintervertebral disc degrada-tion and resorption[J].Eur Spine J,2002,11(4):308-320.

[2] 赵序利,于锡欣.椎间盘蜕变的病因研究[J].中国矫形外科杂志,2002,9(3):273-274.

[3] 朱干,张盛强,黄彪,等.腰椎间盘突出症患者疼痛程度与TNF水平相关性研究[J].北京中医药大学学报,2010,17(4):8-9.

[4] 张益民,姜鑫,郭永智,等.腰椎间盘退变与炎性介质[J].实用骨科杂志,2008,14(9):534-535.

[5] 俞海明,李毅中.炎症在要椎间盘退变、突出、吸收发病机制中的作用[J].国际骨科学杂志,2006,27(4):248-250.

[6] 王宗亮,刘维刚,史建刚,等.细胞因子在椎间盘蜕变中作用的研究进展[J].组织工程与重建外科杂志,2007,3(1):59-60.

[7] 王民,李新权.突出腰椎间盘组织中NO、TNF-2、IL-1B、IL-6的表达及其意义[J].西安交通大学学报,2003,24(6):605-607.

[8] 赵太茂,刘淼,宋红星,等.突出椎间盘组织中TNF-A与IL-1B的表达及意义[J].中国脊柱脊髓杂志,1999,9(1):17-19.

[9] 张天宏.突出的椎间盘组织中巨噬细胞浸润及免疫复合物表达[J].中国矫形外科杂志,2004,12(1/2):88-89.

[10] 董振风,黄秀芳,董永东,等.IL-8及TNF-a在突出腰椎间盘中的表达意义[J].潍坊医学院学报,2008,30(5):447-448.

R651.1+5

A

1671-8194（2013）15-0077-02

广西壮族自治区卫生厅重点课题，合同号：2011013

*通讯作者：E-mail： jycgmc@163.com