糖尿病肾病的药物治疗进展

2013-01-23张君

中国医药指南 2013年33期

关键词：蛋白激酶肾小球肾病

张君

（吉林省松原市中心医院，吉林松原138000）

糖尿病肾病的药物治疗进展

张君

（吉林省松原市中心医院，吉林松原138000）

糖尿病肾病；药物治疗

糖尿病肾病是糖尿病最常见、最严重的并发症之一，目前尚无特效疗法，治疗应以预防为主，即长期有效地控制糖尿病。一般情况下如果可将血糖水平控制在正常范围内，再选择适用的治疗药物，不仅可有效延缓糖尿病的进展，而且可起到保护肾脏的作用[1]。其主要药物为血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和钙拮抗剂、AT1受体拮抗剂类、抗凝药与抗血栓形成药、抗氧化剂和生长抑素类，还可采用祖国中医学治疗。

1 病因、发病机制与病理生理

糖尿病肾病的发生与发展与多种综合因素有关，而其中非常重要的因素即糖代谢紊乱、肾脏血流动力学发生变化及遗传背景等。

1.1 糖代谢紊乱

虽然糖尿病1型与2型有着不一样的发病机制，但是其基本生化特征均为可以有持续高血糖；且有相关临床资料证明，在糖尿病肾病发生及发展过程中，高血糖会产生直接作用。

1.1.1 激活多元醇代谢通路

在糖尿病高糖条件下，细胞膜葡萄糖转运功能失调使细胞内葡萄糖水平升高，它可以激活多元醇通路的关键酶醛糖还原酶（AR）。AR活力升高，会促使大量葡萄糖转化为山梨醇，该物质极性非常强，无法自由通过细胞膜，因此细胞内会积聚大量的山梨醇，从而导致细胞内呈现高渗状态，细胞内会渗入大量细胞液，导致水肿，进而破坏细胞结构。

1.1.2 蛋白激酶C

蛋白激酶C（PKC）属于蛋白激酶，很多种激素、生长因子及神经递质均能将其激活，一旦蛋白激酶C被激活，就会产生多种生物效应，包括短期效应与长期效应，其中激素神经递质、释放多种细胞因子、转运离子通道、营养物质代谢、细胞的兴奋收缩偶联、炎性反应及免疫反应等均为短期效应；而表达参与基因调节、合成蛋白质、细胞的增殖与分化等均为长期效应[2]。大鼠的糖尿病肾病早期阶段，蛋白激酶C可以起到抑制肾血流量的作用，并改善肾小球滤过率，并且具备血小板黏附、聚集及分泌功能的调节作用，对血管内皮细胞von Wille-brand因子的生成起到刺激作用，血浆中纤溶酶原活化物抑制剂的含量及活动均可得到增加，从而形成高凝低纤溶高血黏度，最终导致糖尿病血管发生病变。同时PKC的激活还可通过PLA2通路产生前列腺素，影响肾血流量，水、盐代谢。

1.1.3 糖基化终末产物

糖基化终末产物（AGE）可使肾小球肥大，基质增厚，肾小球硬化。此外，AGE可通过灭活一氧化氮（NO）而影响肾脏血流动力学。

1.1.4 葡萄糖转运蛋白

目前已知葡萄糖转运蛋白（GLUT）有7个同型异构体，该物质是肾小球系膜细胞上主要的葡萄糖转运体，其功能不受胰岛素的调控，能主动运转葡萄糖进入细胞内，从而造成细胞损害。

1.1.5 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗不仅是导致糖尿病的直接原因，而且是糖尿病心血管并发症形成的基础。糖尿病肾病是糖尿病的一个常见并发症，胰岛素抵抗是否参与糖尿病肾病的形成，目前的研究不多。肥胖相关性肾病是新近被人们认识的一类肾脏疾病，其临床表现为高血压、高血脂、蛋白尿。目前认为它是体内存在胰岛素抵抗的直接后果。高胰岛素血症不仅加重肾小球的高滤过、高灌注状态，而且它可刺激多种细胞因子如IGF-l和IGF-2，进一步加重肾小球肥大的产生；增加肾小管对钠的重吸收，导致水、钠潴留和高血压；增加肾小管对尿酸的重吸收，出现高尿酸血症；刺激肝脏脂蛋白合成增加，出现高脂血症，导致肾小球系膜病变、肾小球足突细胞的损伤和局灶节段性肾小球硬化[3]。此外，肥胖患者体内瘦素水平增高，通过上调TGF-β的表达，加速肾小球硬化的发生。胰岛淀粉样变性是导致β细胞功能衰竭的一个重要因素。已证实淀粉样物的主要成分是胰淀素（amylin）。在胰岛素抵抗β细胞分泌胰岛素增加的同时，伴有胰淀素的大量释放，出现高胰岛素血症和高胰淀素血症。胰淀素在肾小球和肾间质的沉积，成为肾小球结节样病变及间质性损伤的病因之一。

1.2 肾脏血流动力学改变糖尿病可致肾脏血流动力学发生改变，使肾小球内出现高滤过，导致肾小球系膜细胞、内皮细胞、上皮细胞发生损伤。上皮细胞的损伤使细胞基质合成增加，表现为系膜区增宽和肾小球基膜增厚。

1.3 细胞因素的作用

在糖尿病肾病发病机制中，细胞因子的主要作用包括：改变肾小球血流动力学，促进细胞外基质代谢，促进细胞增殖及细胞肥大，其主要的细胞因子有TGF等。此外，在糖尿病肾病发病机制中，基因背景的作用也十分重要。糖尿病患者中，糖尿病肾病通常会表现出家庭聚集发生的现象，如糖尿病患者有高血压家族史，则其发生糖尿病肾病的机率就会比较高；并且患者种族不同，其糖尿病肾病发病率也有所不同，由此可见，糖尿病肾病的发生与基因背景有着直接的关系。

2 主要治疗药物

2.1 血管紧张素转化酶抑制剂

至今为止已有临床研究证明不同阶段的糖尿病肾病均可采用血管紧张素转化酶抑制剂进行汉疗，比如蛋白尿阴性、微量蛋白尿及其他临时症状相对较轻的糖尿病肾病。血管紧张素转化酶抑制剂可以起到控制患者高血压的作用，并降低尿蛋白排出，对肾功能起到有效保护作用，从而控制糖尿病肾病的进一步发展。具体而言，临床上应用比较多的这类药品包括卡托普利、赖诺普利以及依那普利等。这类药物通常会产生诸如血钾浓度升高、干咳等不良反应，孕妇慎用。

2.2 钙拮抗剂

该类药物在糖尿病高血压的治疗中应用非常广泛，是该病症的首选药物，不过其在糖尿病肾病防治中的作用不及ACEI。现有的资料显示，对于糖尿病肾病患者而言，钙拮抗剂的种类不同，其影响也存在差异，这与其作用特点有直接关系。比如尼卡地平、地尔硫卓可降低尿蛋白，而硝苯地平则会加重尿蛋白等，由此可见，地尔硫卓或尼卡地平应为糖尿病肾病患者的首选。

2.3 血管紧张素II受体拮抗药

现阶段临床上血管紧张素II受体拮抗药与血管紧张素转化酶抑制剂的循环以及肾局部血动力学效应基本相似，具有降血压、控制尿蛋白排出的作用，从而对糖尿病肾病的发展起到控制作用。常用的药物有氯沙坦和缬沙坦。本药对激肽无影响，无咳嗽等不良反应。

2.4 抗氧化剂

近年临床研究结果显示，二酰基甘油-蛋白激酶C通路活性会在高血糖的作用下异常增高，其可能是诱发糖尿病肾病的重要原因。抗氧化剂维生素E对微血管细胞的活性会产生抑制作用，二酰基甘油-蛋白激酶C的通路活性也会有所降低，对肾功能产生保护作用。

2.5 生长抑素类似物

早期糖尿病肾病会表现出肾脏肥大及肾小球高滤过等特征，而临床报告显示生长抑素类似物可有效减轻肾脏肥大，控制肾小球滤过率，所以在糖尿病防治中，生长抑素类似物的应用前景十分广阔。

2.6 调血脂药物

由于糖尿病患者通常会发生脂代谢异常，因此会存在不同程度的高脂血症，该症状会导致糖尿病肾病进展加速，所以对于糖尿病患者而言首要任务就是降血脂。常用的降血脂药物包括洛伐他汀、吉非贝特、考来烯胺及多烯脂肪酸类、弹性酶等。

2.7 免疫调节剂

在糖尿病肾病发病机制中，免疫机制会产生作用，特别是细胞免疫，所以试用雷公藤、环孢素及肾上腺皮质激素等对糖尿病肾病患者进行免疫调节，对促进原发病恢复有好处。

2.8 中药治疗

近年来，中医药治疗糖尿病肾病取得了肯定的疗效。常用的药物有百令胶囊、复方丹参注射液、黄芪注射液、川芎嗪注射液等。具有改善微循环：减少尿蛋白及调节免疫的作用。