克里唑替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究进展

朱海波 徐小玉 王玲

肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一,也是癌症死亡的主要原因[1].肺癌预后差,中位生存期不到1年,肺癌患者的5年生存率仅16%.传统化疗对晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者的疗效已进入平台期[2],近年来以(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变为靶点的靶向治疗药物(包括吉非替尼与厄洛替尼)对特定基因亚型的NSCLC患者有明显的治疗效果[3,4].EML4-ALK[5]、ROS1[6]是新发现的NSCLC驱动基因,crizotinib是EML4-ALK、间叶细胞表皮生长因子(mesenchymal epithelial growth factor, c-Met)、肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor, HGFR)激酶的选择性抑制剂[7],已在临床研究中取得了较好的疗效.

1 作用机制

Crizotinib是一种口服的ALK与c-Met酪氨酸激酶ATP竞争性抑制剂[7].分子式:C21H22Cl2FN5O.化学式:(R)-3-[1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-5-[1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl]pyridin-2-amine[8].在NSCLC中,染色体2p上的染色体倒置形成了异常的EML4-ALK融合基因.因此,ALK酪氨酸激酶通过异常活化下游磷脂酰肌醇3激酶一蛋白激酶B信号传导通路,引起肿瘤细胞生长、增殖、抗凋亡[9-11].当ALK激酶活性被抑制,能从EML4-ALK NSCLC细胞系和小鼠模型中观察到肿瘤细胞凋亡以及肿瘤收缩[12].Crizotinib通过剂量依赖的方式抑制ALK与c-Met激酶磷酸化,从而抑制细胞增殖[7,13].

2 药代动力学

一项由167例受试者参与的I期临床研究对crizotinib药代动力学进行了评价[14].结果显示:单次口服给药,血药浓度达峰值中位时间为4 h-6 h.250 mg,2次/d,血药浓度15 d内达稳态,中位血清蓄积率为4.8,中位半衰期为42 h.单次口服250 mg剂量后,crizotinib的平均绝对生物利用度为43%(范围:32%-66%).年龄、性别、种族或体重对crizotinib的药代动力学无明显影响[14].Crizotinib在ALK阳性NSCLC患者与其它类型肿瘤患者体内的药动学参数相似;在亚裔患者体内的Cmax和AUC平均值分别为非亚裔患者的1.57倍和1.50 倍[14].

3 Crizotinib治疗EML4-ALK阳性NSCLC患者的临床试验

Crizotinib是2005年合成的一种口服的Met和ALK强效抑制剂.2007年Soda等[5]在1例NSCLC患者的组织标本中首次发现EML4-ALK融合基因.此后研究[15]发现,NSCLC患者中有3%-7%的患者含有该融合基因.2008年首次在EML4-ALK阳性的肿瘤患者中观察到crizotinib的临床疗效.Crizotinib治疗EML4-ALK阳性NSCLC患者的I期、II期和III期临床试验正在世界各国展开.基于一项I期临床试验[16]和一项II期临床试验[17]的试验数据,crizotinib于2011年8月26日获美国FDA批准,用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移的NSCLC.

3.1 I期临床试验 Kwak等[7]进行的一项I期临床试验,共入组82例EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者,受试者口服crizotinib(250 mg, bid).经6.4个月的治疗后,客观有效率(objective response rate, ORR)为57%,1例完全缓解,46例部分缓解,27例(33%)患者疾病稳定.在该数据发表前仍有63例还在接受crizotinib治疗,预计无进展生存期(progression free survival, PFS)为72%,中位PFS尚未统计.2011年ASCO会议上,Camidge教授[16]公布了一项研究结果.该研究是由119例局部晚期或转移性的EML4-ALK阳性NSCLC患者参加的多中心、单组I期临床试验.中位年龄51岁(21岁-79岁),57%患者不吸烟,97%为腺癌.口服crizotinib(250 mg, bid),其ORR为61%,PFS达10个月,治疗的中位有效时间为48.1周,第8周和第16周疾病控制率分别为79%和67%,该研究数据仍在更新.与NSCLC二线化疗药物仅10%有效率相比,crizotinib在EML4-ALK阳性患者中的高有效率令人鼓舞.

同年ASCO会议上Shaw等[18]在既往I期临床研究的基础上,选取以下3组样本数据进行分析.EML4-ALK阳性实验组:82例EML4-ALK阳性且接受crizotinib治疗的患者;EML4-ALK阳性对照组:37例EML4-ALK阳性未接受crizotinib治疗的患者;EML4-ALK阴性对照组:253例EML4-ALK阴性患者.所有受试者均为晚期NSCLC患者.研究结果示:EML4-ALK阳性实验组患者1年和2年总生存率(overall survival, OS)分别为77%和64%,中位OS尚未统计.EML4-ALK阳性对照组患者1年和2年OS分别为73%和33%,中位OS为20个月.EML4-ALK阳性对照组中受试者均为非韩国裔,因此Shaw等选取EML4-ALK阳性实验组中的56例非韩国裔与其进行亚组分析.这两组人群构成相似:年龄(中位年龄:51岁 vs 51岁,P=0.97)、性别(女性比例:57% vs 46%,P=0.4)、吸烟史(不吸烟者:68% vs 79%,P=0.33)、任何时间出现脑转移(49% vs 48%,P=1.00)、入组前数(平均数:2.05 vs 2.09,P=0.17)和入组前化疗的种类.EML4-ALK阳性实验组32例在二、三线应用crizotinib的患者的生存情况明显优于相应的EML4-ALK阳性对照组24例二线化疗的患者(P=0.004): 1年生存率71% vs 46%,2年生存率61% vs 9%,而中位生存时间EML4-ALK阳性实验组还未统计,EML4-ALK阳性对照组为11个月.在二线使用crizotinib的123例EML4-ALK阴性患者中,1年生存率和2年生存率分别为49%和33%,中位生存时间为11个月.虽然该项研究未能统计出EML4-ALK阳性crizotinib治疗组患者的中位OS,但是可以看出,crizotinib对EML4-ALK阳性的NSCLC患者的总生存率有明显改善.

3.2 II期临床试验 一项多中心、单臂的II期临床试验(PROFILE1005)[19]正在进行.入组的是经FISH证实为EML4-ALK阳性的NSCLC患者,预计入组400例患者.这些患者口服crizotinib 250 mg,每日2次,21 d为1个周期.在2011年ASCO会议上,Crinò等[17]公布了这项临床试验的初步结果:136例患者进行了药物安全性评估,109例患者进行了临床结局评价, 76例患者进行了肿瘤治疗效果的评价.其ORR为50%,1例完全缓解,67例部分缓解,治疗的中位有效时间为49.1周.经过crizotinib治疗后,76例患者中63例(83%)肿瘤缩小,其中41例患者肿瘤缩小≥30%.就目前公布的数据,EML4-ALK阳性的NSCLC患者能从crizotinib中明显获益.

3.3 III期临床试验 目前,有两项III期临床试验正在进行.其中一项名为PROFILE1007,预计入组318例EML4-ALK阳性NSCLC患者,要求患者之前只接受过一种含铂类药物的双药化疗,将crizotinib和标准化疗药物(培美曲塞或多西紫杉醇)进行比较,主要研究终点为PFS.另一项为PROFILE1014,预计入组334例EML4-ALK阳性的NSCLC患者,将对crizotinib和培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂作为一线治疗进行对比,主要研究终点也是患者的PFS[20].

4 EML4-ALK阳性NSCLC患者crizotinib耐药

Choi等[21]报道了1例EML4-ALK阳性的NSCLC患者对crizotinib产生了耐药,发现患者用药后EML4-ALK融合基因出现两类点突变(C1156Y和L1196M),可能与crizotinib耐药有关.Doebele等[22]发现14例EML4-ALK阳性的NSCLC患者服用crizotinib后疾病进展,4例出现了ALK二次突变,其中2例G1269A突变,另外2例中,1例ALK基因拷贝数增加,1例由于EGFR突变而无持续的ALK基因重排.Sasaki等[2]发现一例炎性成肌纤维细胞瘤患者中存在RNABP2-ALK阳性突变,这种突变降低了Ba/F3细胞对crizotinib的敏感性.目前对crizotinib的研究处于早期阶段,相关问题仍需进一步研究.

5 Crizotinib对ROS1阳性NSCLC有良好抗肿瘤活性

ROS1基因重排是新发现的NSCLC一个分子亚型,在NSCLC突变基因中占1%-2%.在体外细胞试验ROS1重排可引起癌基因ROS1融合激酶的表达以及增强对ROS激酶抑制剂的敏感性.ROS1基因突变的癌症患者常见于年龄偏小,不吸烟,病理类型为腺癌的肺癌[7].

在前期临床研究中,crizotinib已显示出对抗ROS1驱动的肿瘤细胞的活性.至今已治疗13例患者[23],均为通过break-apart荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization, FISH)筛选出的ROS1阳性的转移性NSCLC患者,给予crizotinib(250 mg, bid).结果显示:12例患者目前仍在治疗中,对其中14例患者疗效评价,客观有效率为54%,疾病控制率为85%,治疗的中位时间为20周.不良反应与crizotinib治疗EML4-ALK阳性NSCLC患者相似.

继EML4-ALK之后,ROS1基因被证实为新的肺癌驱动基因,ROS1重排患者对crizotinib高度敏感,提示crizotinib可能成为ROS1重排的进展期NSCLC患者的标准治疗药物.

6 Crizotinib药物不良反应

在crizotinib临床试验中,29%-44%的患者因药物毒性降低使用剂量,3%-6%的患者因其而终止治疗.最常见的不良反应表现为轻度的(1/2级)视觉障碍(包括闪光幻觉、视力模糊、玻璃体飞蚊症、畏光、复视)、恶心、呕吐、腹泻、便秘、水肿.终止服药后症状可消失.另外疲劳、食欲减退、食道异常表现(如食管炎、胃食管反流等)、味觉改变、神经病变、头晕、皮疹等也有相关报道,且可耐受.最常见的严重不良反应为ALT升高和中性粒细胞减少(3/4级).重度疲乏、呼吸困难、AST升高、血小板减少、淋巴细胞减少也有报道[24].Crizotinib毒性作用较小,与传统化疗相比,患者耐受性较好.

7 Crizotinib治疗晚期NSCLC展望

Crizotinib是继EGFR-TKI之后NSCLC分子靶向治疗发展历程中的一个重要里程碑式的药物.从2007年发现EML4-ALK是NSCLC的驱动基因,到2011年crizotinib在美国上市,仅用了4年时间.美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)2012年NSCLC临床指南推荐,晚期NSCLC患者在开始治疗前常规进行EML4-ALK检测,并建议阳性患者首先接受crizotinib治疗.使药物临床研发的早期就能够锁定特殊的优势人群,缩短了临床研发的宝贵时间.靶向治疗的飞速发展使人们对NSCLC患者的预后充满信心.

从目前的临床试验结果来看,crizotinib治疗EML4-ALK阳性NSCLC患者有效率高、PFS长、不良反应小.Crizotinib能否成为EML4-ALK阳性NSCLC患者的一、二线标准治疗方案之一,还有待III期临床试验的结果以及进一步的临床研究.如何在众多NSCLC患者中筛选出EML4-ALK融合基因的患者,以及如何克服crizotinib耐药问题,是今后亟待解决的问题.

ROS1基因重排是新发现的一个NSCLC分子亚型.在前期临床研究中,crizotinib在ROS1基因重排NSCLC中显示了非常明显的抗肿瘤活性,具有广泛的应用前景.其缓解率、PFS、OS及安全性等还需大量的临床试验证实.越来越多的肺癌驱动基因被发现,如K-ras、EGFR、BRAF、PIK3CA、HER-2等基因的突变,MET基因扩增和EML4-ALK 、ROS1基因重排.这些驱动基因的研究结果加速了NSCLC个体化治疗的进程,使更多NSCLC患者从个体化治疗中获益.