支气管哮喘合并流感病毒感染的研究进展

周 亮(综述)，张建勇(审校)

(遵义医学院附属医院呼吸二科，贵州遵义 563099)

支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)是常见的慢性呼吸道疾病，其患病率正呈现出逐年增高的趋势［1－2］。自上世纪中叶以来，人们认为鼻病毒、呼吸道合胞病毒引起的病毒感染是哮喘急性发作的的重要诱发因素，而流感病毒(influenza virus)感染在哮喘的发病中不如上述两种病毒常见，故未受到足够的关注。近年来，传染性极强的甲型流感出现了爆发流行的趋势，尤其是2009年甲型H1N1流感席卷全球，人们对哮喘发作与流感病毒感染有了新的认识，其基础研究也有诸多新的进展。现将二者的关系、发病机制、诊疗及预防进行综述。

1 哮喘与流感病毒感染的临床观察研究

哮喘是由多种细胞(包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞和气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。多种因素可以诱发并加重哮喘，如接触过敏原，呼吸道感染，理化刺激，剧烈运动等。其中，病毒性呼吸道感染是哮喘急性发作的常见诱因。有报道称，约30% ～80%的哮喘急性发作病例中，病毒感染发挥了作用［3］，而流感病毒感染所引起的哮喘急性发作患者往往需要住院和进行特殊治疗［4］。流感病毒属于正粘病毒科，是具有包膜的、含单股负链RNA病毒，根据内部蛋白抗原性的不同可分为A(甲)、B(乙)、C(丙)三型。其中，甲型流感病毒又根据其表面抗原血凝素(HA)和神经氨酰酶(NA)的不同进一步分为16种HA亚型和9种NA亚型，它通常感染人类、哺乳动物和家禽，具有爆发、流行的倾向［5］。

哮喘患者对流感病毒易感性增强。在流感感染的儿童中，哮喘患儿的人数明显高于既往健康者［6］。一项针对美国2009年甲型流感(H1N1)爆发期间272名住院治疗患者的研究［7］显示，73%患者至少有一个合并症，如哮喘、糖尿病、心脏病、神经系统疾病等，其中哮喘是最多见的合并症，这与其他欧亚地区的报道［8－10］一致。该研究还发现哮喘是儿童组和成人组流感患者最常见的合并症，且在两组中所占合并症百分比无明显组间差异(29%VS 27%)，提示哮喘患者对流感病毒易感性的增强，不存在年龄的差异。同时，与其他的呼吸道病毒相比，流感病毒对哮喘患者的易感性更强。Kloepfer等对95名哮喘患儿和66名非哮喘儿童的观察结果显示，H1N1感染在哮喘组感染率是非哮喘组的两倍，而该差异在包括人鼻病毒(HRV)在内的其他呼吸道病毒感染中表现不明显［11］。

从哮喘控制的角度看，哮喘可因流感感染而出现首次急性发作，流感病毒合并其他病原体感染则可能致病情难以控制。通过观察33名确诊H1N1感染的住院患儿发现，22名(66.7%)出现哮喘急性发作，其中7名患儿是既往无哮喘病史而本次感染流感后出现首次发作［12］。有观点认为，流感病毒合并HRV等病原体的混合感染极可能是引起哮喘难以控制的主要原因［11］。

目前研究认为流感病毒感染可导致哮喘发作，但是否影响哮喘患者病情严重程度及临床转归，尚存在争议。针对我国2889例确诊H1N1感染合并肺炎住院患儿的研究显示，哮喘与H1N1感染所致的肺炎具有显著相关性［13］。多项临床回顾性分析发现，有哮喘病史和哮喘急性发作是重症H1N1感染者病情恶化的高危因素［14－15］。哮喘患者发生流感感染后的恢复期比既往健康的感染者更长［16］。值得注意的是，有报道认为哮喘患者因流感病毒感染而致死的可能性很小［17］，甚至认为哮喘可能是改善流感感染预后的一个重要因素，理由是哮喘患者往往就诊和治疗更及时，而规律服用的糖皮质激素又有一定的保护性作用［18］。还有研究者发现引起2009年甲流大流行的H1N1流感比季节性流感更易引起哮喘患者肺不张、肺炎等并发症，但呼吸衰竭发生率和病死率却无明显差异［12，19］，说明毒株来源的不同并不能完全影响临床结局。

2 哮喘合并流感病毒感染的发病机制研究

虽然针对哮喘合并流感病毒感染的发病机制进行了大量的基础研究，但确切机制尚不清楚。气道的慢性炎症是哮喘的本质特征。嗜酸性粒细胞是大多数哮喘表型中主要的炎症细胞，其趋化的重要调节因子之一是嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)。Kawaguchi［20］等人利用甲型流感病毒(H3N2)感染正常人气道上皮细胞，结果显示Eotaxin表达增高，提示H3N2的感染可能加剧嗜酸性粒细胞向气道的募集;此外，一些前炎性细胞因子如IL－6、IL－8以及细胞黏附分子1(ICAM－1)等也相继被发现可在流感病毒感染后分泌增加［21］。气道的高反应性是支气管哮喘共同的病理生理特征，现已证实甲型流感病毒(H3N1)感染后产生的α肿瘤坏死因子(TNF－α)以及活化的先天性淋巴细胞释放的白细胞介素13(IL－13)均可增强气道高反应性［22］。

近年来，固有免疫应答在哮喘发病及流感感染中的生物学作用日益受到重视，Toll样受体(Tolllike receptor，TLR)是固有免疫应答中重要的信号转导型模式识别受体，哺乳动物中至少存在13种TLR(TLR1－13)，现有研究发现TLR7、TLR3与哮喘和流感病毒感染均有较密切关系。TLR7的配体能够抑制哮喘的气道重塑［23］，TLR7能有效识别流感病毒的单链RNA(ssRNA)，通过MYD88信号传导通路激活NF－κB引起促炎性细胞因子(如IL－6)的释放［24］，由此推测，流感病毒感染可能加剧哮喘的气道重塑。利用甲型流感病毒感染人气道上皮细胞发现，TLR3能够调控在哮喘气道炎性细胞募集中发挥重要作用的CXC类趋化因子(如IL－8)的高表达，进而加剧气道炎症，且这一效应可能同样与NF－κB激活有关［25］。然而，目前普遍认为TLR3仅能识别双链RNA(dsRNA)，并不能如TLR7一样识别流感病毒复制过程中生成的单链RNA，提示TLR3在流感病毒感染后对趋化因子的表达调控存在其他激活通路。视黄酸诱导基因蛋白I(RIG－I)是固有免疫应答中另一重要模式识别受体，流感病毒产生的非结构蛋白NS1能有效抑制RIG－I所诱导的干扰素调控因子的生成，使得哮喘患者本身无法发挥抗病毒效应［25］。树突状细胞在固有免疫中发挥重要作用，流感病毒尤其是H5N1感染的树突状细胞可产生IL－1β、IL－6及IL－10，进而激活Th17细胞，活化后的Th17细胞可释放大量的IL－17和IL－22，前者可加剧气道炎症和重塑，而后者的表达水平在哮喘患儿血清中明显升高，可能参与了哮喘的发生发展过程。另外，活化的Th17细胞可介导中性粒细胞性炎症，协同Th2型细胞增强气道高反应性［16］。哮喘患者病情的加重及对鼻病毒感染的易感性增高可能与其本身的固有免疫应答受损有关，主要表现为Ⅲ型干扰素(IFN－λ)水平的下降和大量炎性细胞因子的释放［26］。哮喘患者发生流感病毒的易感性升高及病毒复制增强是否存在相似的机制，目前尚不清楚。

需要注意的是，流感病毒感染与哮喘疾病状态相互影响可能对机体产生保护性作用。一方面，流感病毒感染可能减轻哮喘气道炎症。Th1/Th2型免疫应答失衡是介导哮喘气道变态反应的重要机制，Th2型的优势应答是哮喘气道慢性炎症形成的基础［27］。通常认为，呼吸道病毒感染主要诱导Th1型反应，以释放大量的干扰素(IFN)为特征。现有研究表明，流感病毒感染可引起IFN－γ和IFN － β 的大量释放［28－29］，提示流感病毒的感染可能通过增强Th1反应进而抑制Th2型细胞向气道的高效募集，从而减轻Th1/Th2型免疫应答失衡;H3N2感染可以降低STAT1α磷酸化而抑制其表达活性，进而导致JAK－STAT这一被认为在加重哮喘炎症中发挥重要作用的经典细胞信号传导通路的失活［30］。另一方面，机体的哮喘疾病状态可能对流感病毒感染产生免疫力。利用流感病毒感染小鼠发现，哮喘组自然杀伤细胞(NK细胞)的细胞毒作用明显强于对照组，提示哮喘诱导激活的NK细胞能够更迅速清除受感染的细胞而利于病毒清除［31］;IL－32是新近发现的编码炎症细胞因子的高表达细胞基因，在哮喘患者血清中的表达水平明显高于健康人群［32］，它已被证明可以通过后天修饰抑制流感病毒复制［33］。

3 诊疗与预防

哮喘合并流感病毒感染的诊断除哮喘常规诊断程序，包括症状(发热、喘息、咳嗽等)、体征、肺功能检查(肺功能可迅速下降)等，尚需行流感病毒的抗体检测、分离培养及利用逆转录－聚合酶链式反应(RT－PCR)检测病毒核酸。治疗上，首先应积极控制哮喘发作。尽管糖皮质激素的免疫抑制功能可能导致流感病毒感染的加剧，也有文献已经报道流感病毒感染可抑制糖皮质激素受体活化［34］，从而影响糖皮质激素的疗效，但因其可抑制肺组织局部的炎性损伤，减轻全身的炎症反应状态，防止肺纤维化［35］，且目前已被公认为控制哮喘发作最有效的药物，故糖皮质激素仍然应当应用于哮喘合并流感病毒感染的治疗中，但其应用的剂量有待进一步摸索，且需监测其不良反应。此外，抗病毒亦是哮喘合并流感病毒感染治疗中的重要方面。研究发现，哮喘急性发作合并H1N1感染的患者，在常规治疗方案上加用神经氨酸酶抑制剂奥司他韦，有利于防止病情恶化和缩短住院时间［14，36］。白三烯受体拮抗剂除了能缓解流感病毒感染诱发的哮喘相关症状，还能降低糖皮质激素用量［37］。此外，应积极防治并发症，常见的并发症有肺炎、肺不张、呼吸衰竭，而并发病毒性心肌炎及自发性气胸已见诸报道［38－39］，均需警惕。对于合并肺炎者特别强调早期应用抗病毒制剂和规律地接受糖皮质激素治疗［40］。

接种流感疫苗被认为能够有效预防和减少流感病毒的感染，但接种后的总体效应不一［41－43］。美国国立哮喘教育和预防项目(NAEPP)哮喘诊断和管理指南(2007年版)认为，哮喘是流感感染引起并发症的危险因素，明确建议哮喘患者接种流感疫苗［44］。报道显示，接种2009年H1N1单价疫苗哮喘患者比健康人群具有更高效应性(73%vs35%)［42］，但接种疫苗不能够减少哮喘患者急性发作的频率及住院率［44－45］。目前常用的流感疫苗包括三价灭活疫苗(TIV)和减毒活疫苗(LAIV)。对于二者的安全性，文献报道不一。接种TIV被认为在6个月以上的儿童及成人哮喘患者中是安全的［44］，但导致患者住院的风险却增加了［45］。接种LAIV后，因鼻腔温度较低，病毒可能继续复制而导致感染，进而诱发和加重喘息，故有研究者建议5岁以下有反复喘息史的儿童以及哮喘患者应避免接种 LAIV［46］。但 Ambrose 等［47］研究证实了2～5岁轻中度哮喘患儿应用LAIV的有效性和安全性。提示疫苗的选择应视病情的轻重而定。

4 展望

大多数临床观察和基础研究表明流感病毒感染可诱发和加重哮喘，但亦有部分研究提示二者的同时存在可能对机体产生保护性作用。具体的发病机制尚不清楚。近年来，流感日益呈现出爆发、流行的趋势，我们应该重视哮喘合并流感病毒感染的基础研究，尤其需要探讨Th1/Th2平衡、Th17细胞、固有免疫应答在哮喘患者对流感病毒易感性、哮喘气道炎症中的影响。在流感季节，应该重视哮喘合并流感病毒感染的诊治，及早地明确诊断和抗病毒治疗。加强哮喘的控制，对患有哮喘的高危人群(如儿童、孕妇)接种流感疫苗［43，48］，但需进一步评价疫苗在哮喘患者中应用的总体安全性。

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