加强基础研究并与结核病防治工作相结合

夏辉 赵雁林

结核病在人类历史上肆虐数千年，我国结核病耐药疫情严峻，涂片阳性肺结核患者中的耐多药结核病（MDR－TB）和广泛耐药结核病（XDR－TB）耐药率分别为8.32%和0.68%。据此估算，我国每年新发MDR－TB患者12万例，约占全球每年新发耐多药肺结核患者总数的24.0%［1]。结核病的有效控制离不开科学研究提供的技术支撑；结核病防治需要依靠日益进步的科学技术，而科学研究亦需面向结核病防治工作。

人类一直没有停止过与结核病的斗争，1948年英国医学委员会组织的“关于链霉素（S）治疗肺结核”的大规模临床试验开创了循证医学的先河，该研究被誉为世界上第一个公开发表的临床随机对照试验，为后来的相关研究奠定了方法学的参照和标准。结核病的治疗因为继链霉素面世后，一些抗结核药物（1948年氨硫脲和对氨基水杨酸、1951年异烟肼、1952年吡嗪酰胺、1952年环丝氨酸、1956年乙硫异烟胺、1957年利福平、1962年乙胺丁醇）的相继应用，全球结核病疫情曾得到了较好的控制。然而，随着抗药性的出现，使得许多原本治疗效果满意的结核病患者，出现了治疗反应性大幅度降低；英国于1955—1956年开展了世界上第一个全国结核病耐药性监测，结果提示耐药结核病在英国由于应用了抗结核药物而大量出现；随后学者们开始研究并尝试联合使用抗结核药物的治疗方案。自1990年起，WHO开始推荐在全球应用以短程化疗为基础的DOTS策略，然而DOTS策略不能完全解决耐药、Mtb与HIV双重感染、流动人口和脆弱人群结核病患者的治疗与管理等问题，于是专家们又致力于结核病防治政策和公平性的研究［2]。

当前我国的结核病防治迫切需要新诊断技术和新治疗手段，需要制定兼顾公平性的政策，并考虑生物社会因素的复杂性等。虽然近些年，我国结核病的相关研究取得了显著进展，特别是国家在《全国结核病防治规划（2011—1015年）》（“十二五”规划）中明确提出加强基础研究和应用性研究，以及结合我国新医改、疫情现状等具体情况加强科学研究和结核病防治的进一步结合。然而，目前我国的结核病研究从总体上来讲，存在研究规模小、研究力量相对分散、研究课题重点不突出等问题。所以，今后的结核病基础与临床研究需要进一步与结核病防治的需求有效结合；需要围绕结核病防治中的热点、难点问题集中力量打歼灭战。

自从抗结核药物的相继问世，使得结核病的治愈成为可能；然而不合理的联合用药、管理不善及间断用药等，致使Mtb不能及时杀灭并产生耐药性。耐药结核病的后果：由耐药Mtb引起的感染对一些治疗措施没有反应，从而导致病程的延长并增加了死亡的危险性，治疗的失败同样也会导致长时期的传染性，这会增加生活在社区范围内被感染者的数量，扩大耐药结核病传播的机会并使总体人群暴露于耐药Mtb菌株引起感染的危险之中；病程的延长增加了治疗的费用，这不仅包括附加的实验室检验、治疗、住院治疗等直接费用，而且还有因家庭丧失收入或时间而导致的间接费用。耐药性结核病的扩散与蔓延将会使结核病控制返回无化疗时代。由此，耐药趋势研究成了当前结核病流行病学应该大力加强的重要研究课题。众所周知，耐药率与治疗效果成反比，对耐药情况的动态监测就成为评价一个国家结核病控制规划的重要指标。耐药率可以反映DOTS的管理和实行效果；可以反映疫情变化和作为治疗效果的评价指标，以便根据某一地区的特定情况制定有效的化疗方案。耐药结核病已成为引起全球结核病急剧上升的四大原因之一，特别是MDR－TB的发生对国家结核病防治规划（NTP）的有效付诸实施构成了严重的威胁。

基于耐药疫情较高，我国已建立了结核病耐药性监测网络，大力培训耐药监测人员，提供有高质量保证的实验室试剂，建立以实验室为基础的监测管理网络来进行监测。通过不断完善国家结核病防治规划，在强化基本DOTS策略的同时，积极开展针对耐药结核病的综合治疗和管理，以控制耐药结核病的蔓延。

人们虽然已经对Mtb耐药的分子机制有所认识，但是目前对绝大多数抗结核药物的分子机理和耐药机制不甚了解，这些将有待于进一步加强对耐药结核病的分子生物学研究。耐药性和Mtb代谢的分子生物学研究将推动新型药物的开发和建立适宜推广的快速鉴定Mtb耐药基因类型的方法，便于人们了解结核病患者的耐药状况，指导临床的化疗和防治耐药菌的播散。

近年来国内一些学者对结核分枝杆菌产生耐药性的分子机制研究取得了一些成果。王庆等［3]分析了安徽地区的Mtb临床分离株，初步证实安徽省Mtb菌株存在明显的基因多态性，并以Ⅲ型菌株为主，建议应加强对此型菌株流行的监控。常珊等［4]对S、卡那霉素（Km）、阿米卡星（Am）和卷曲霉素（Cm）对Mtb的耐药及交叉耐药情况的研究结果显示：4种注射用抗结核药物的耐药率从高到低依次为S、Am、Km和Cm。4种药物之间均表现出交叉耐药，但程度不同。S与其他3种药物之间为单向耐药，Km和Am两个药物之间近似完全交叉耐药，Cm是其他3种药物耐药时的可选择药物。卢锦标等［5]对小鼠的免疫应答研究显示，新型结核亚单位疫苗AEC／BC－C02免疫小鼠可诱导长期稳定存在的抗原特异性记忆T细胞，为后期抗Mtb保护力的研究提供药理学基础。赵立平等［6]通过临床实验分析，提示BACTECTMMGIT960进行分枝杆菌培养时，仪器报告阴性的MGIT培养管中颗粒可能多为活的分枝杆菌；MGIT系统颗粒的形成与低细菌载量有关，颗粒形成也有一定的种属特异性，主要集中在蟾蜍分枝杆菌和胞内分枝杆菌。宋英健等［7]对转化生长因子基因在人群中的分布特征分析，显示TGFβ1基因rs4803455位点的基因多态性和结核病特别是结核性胸膜炎有关，等位基因C可作为预测结核病特别是结核性胸膜炎的危险因素，其中在年龄＞25岁的患者中预测作用更大。李辉等［8]分析了河南省人群中Mtb的流行特征，研究提示河南省Mtb以北京基因型为主，仍为耐药结核病的高负担地区，需采取更加有效的防治策略和措施来控制结核病。张治国等［9]评估利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术（Xpert Mtb／RIF）对结核病及利福平耐药性的检测效能，结果显示Xpert Mtb／RIF检测敏感度和特异度较高，在Mtb及其利福平耐药快速检测方面具有比较好的应用前景。

科学技术的发展将为结核病控制带来新的前景，结核病控制将继续受分子生物学发展之惠。在结核病的分子发病机理、分子生物学诊断、易感个体的基因治疗、新型抗结核药物和疫苗的研制、耐药的分子机制等诸多方面都将得益于分子生物学之发展。在进一步加强对已有的科学方法和技术进行推广普及的同时，要充分发挥多学科、多中心研究的作用，着重开展应用性研究和有关的基础、临床研究；面对在人类历史上肆虐数千年的结核病，需要公共卫生、临床医学、生物医学、卫生经济学和社会医学等领域专家学者的通力合作和相互促进，进一步加强基础研究与结核病防治工作的结合，将给结核病控制带来新的前景。

［1] Zhao Y，Xu S，Wang L，et al.National survey of drug－resistant tuberculosis in China.N Engl J Med，2012，366（23）：2161－2170.

［2] Keshavjee S，Farmer PE.Tuberculosis，drug resistance，and the history of modern medicine.N Engl J Med，2012，367（10）：931－936.

［3] 王庆，董海燕，包训迪，等.安徽省391株结核分枝杆菌临床分离株 MLVA基因分型研究.中国防痨杂志，2013，35（1）：17－21.

［4] 常珊，付育红，李琦，等.结核分枝杆菌临床分离株对四种注射用抗结核药物耐药及交叉耐药分析.中国防痨杂志，2013，35（1）：37－40.

［5] 卢锦标，杨蕾，付丽丽，等.结核亚单位疫苗AEC／BC－C02诱导小鼠长期的抗原特异性细胞应答.中国防痨杂志，2013，35（1）：32－36.

［6] 赵立平，于霞，姜广路，等.对BACTECTMMGIT960培养报告结果为阴性的培养管中颗粒性物质的研究.中国防痨杂志，2013，35（1）：27－31.

［7] 宋英健，王正，张国良，等.深圳市汉族人群转化生长因子β1基因位点多态性与结核病的相关性研究.中国防痨杂志，2013，35（1）：8－13.

［8] 李辉，马晓光，石洁，等.河南省2010年结核病流行病学抽样调查点细菌学检测结果分析.中国防痨杂志，2013，35（1）：22－26.

［9] 张治国，欧喜超，孙倩，等.利福平耐药实时荧光定量核酸扩增技术检测痰标本中结核分枝杆菌及其耐药性的研究.中国防痨杂志，2013，35（1）：13－16.