2型糖尿病的外科治疗进展

卢洪军，张大鹏，崔乃强

目前我国成年糖尿病患者总数约9000 万，患病率约9.7%，其中2 型糖尿病约占90%。2 型糖尿病的发生主要是胰岛素抵抗的结果，以内科治疗为主，但无法长期控制血糖水平，避免并发症的产生。近年来，国外研究发现，胃肠转流术等外科手术可以导致2 型糖尿病患者多种胃肠道激素水平的改变，血糖水平也明显下降,不再需要任何降糖措施。现就2型糖尿病外科治疗的机制和现状作如下综述：

1 2 型糖尿病的发病机制

目前普遍认为，2型糖尿病是由多种因素共同作用所引发的，胰岛素抵抗、B 细胞分泌功能受损和肝糖原的产生过多是主要的病理改变[1]。肥胖、代谢综合征、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝等与糖代谢异常密切相关的病理状态，均伴有胰岛素抵抗，在这些人群中，2型糖尿病的发生比例明显增高[2]。2 型糖尿病胰岛素抵抗发生之前, 机体为了维持血糖水平的稳定, 胰岛B 细胞分泌更多的胰岛素进行代偿，一旦代偿性的胰岛素分泌不能与胰岛素抵抗相抗衡，血糖就不可避免地升高，从而发生糖尿病[3-4]。从糖尿病的演变过程看，可分为两个阶段: 第一阶段为胰岛素抵抗，从糖耐量正常演变为糖调节受损；第二阶段为胰岛素抵抗和B细胞功能不足, 从糖调节受损演变为糖尿病[5]。2 型糖尿病的发病机制主要为胰岛素抵抗与胰岛B细胞分泌功能受损，二者相互依存、相互作用，使干扰胰岛素信号的细胞因子病理性升高，导致2型糖尿病的发生[6]。

2 胰岛素抵抗的主要机制

正常状态下，胰岛B 细胞分泌结构正常和足量的胰岛素，所分泌的胰岛素运转到胰岛素的靶细胞，与靶细胞上特异性受体结合，发生相关的效应来调节血糖。当胰岛素的靶组织(主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应时，便形成了胰岛素抵抗。目前认为，胰岛素抵抗形成的主要机制有3种。

2.1 氧化应激 高血糖、高血脂可导致线粒体产生大量活性氧簇（reactive oxygen species,ROS），过多的ROS 可以导致丝或苏氨酸激酶(如JNK、p38-MAPK) 的活化[7]，这些活化的激酶可以通过大量的靶点，直接提高胰岛素受体底物1(insulin receptor substrat1,IRS-1)和IRS-2 丝氨酸磷酸化水平，或间接通过NF-kB 介导的一系列转录事件,使机体对胰岛素的敏感性降低从而产生胰岛素抵抗[8]。

2.2 炎症因子 Pickup等[9]认为，慢性炎症可能是胰岛素抵抗的启动因子。各种细胞因子刺激,如TNF-α的分泌增加，作用于肝脏导致C反应蛋白增加,并且通过抑制胰岛素受体酪氨酸激酶活性而加重胰岛素抵抗。C 反应蛋白的增加可促进巨噬细胞转移抑制因子(migration inhibitory factor,MIF)的产生,而MIF 又可诱导TNF-α产生，两者共同调节胰岛的作用。当调节紊乱时,产生了胰岛素抵抗。

2.3 微量元素 有些学者[10]认为，微量元素如镁、铬，在葡萄糖代谢过程中发挥着重要作用。胰岛素抵抗和糖尿病状态下存在着镁、铬等微量元素缺乏现象。镁作为高能磷酸化代谢途径酶的必需辅助因子，参与能量代谢、蛋白质合成和调节细胞膜的葡萄糖转运。细胞内镁离子浓度太低，可导致胰岛素受体酪氨酸激酶活性下降, 并抑制GLUT-4 的转位,引起外周组织摄取葡萄糖能力的下降。

3 外科手术治疗2型糖尿病可能的机制

上世纪八十年代，人们在手术治疗病态肥胖时发现合并有2型糖尿病的患者接受减肥治疗手术后，体重显著减轻的同时血糖也恢复了正常，2型糖尿病的治愈率达90%。当时分析手术治疗糖尿病的机制有：体重减轻，降低身体脂肪负荷；纠正高血脂，改善胰岛β细胞的功能；改变肠-胰轴；肠-脑轴神经内分泌调节功能，消除胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性等。近年来，随着对糖尿病机制研究的不断深入，动物外科实验及分子生物学的不断成熟，外科手术治疗2型糖尿病机制不断更新，目前认为的机制主要有：

3.1 脂肪-胰岛轴学说 认为脂肪组织通过释放脂肪细胞因子,参与调节葡萄糖与胰岛素的代谢。目前公认的脂肪细胞因子主要有瘦素、脂联素和抵抗素，且已证实胰岛B 细胞上有瘦素受体。有资料[11]表明,瘦素可能直接影响糖和脂肪代谢，影响胰岛素的敏感性。Pacheco 等[12]研究G-K大鼠非肥胖糖尿病模型的糖代谢的激素水平时发现，十二指肠空肠旷置术后血清瘦素水平有明显的下降，从而导致糖代谢的恢复。胃转流术后瘦素水平下降、脂联素水平升高，提高了胰岛素的敏感性，缓解了胰岛素抵抗，从而长期缓解2型糖尿病[13]。

3.2 肠-胰岛轴机制 在食物特别是碳水化合物的刺激下，肠道通过释放内分泌递质来促使胰岛素释放。而且葡萄糖经肠道摄入，可以引起比经静脉注射更高的B细胞分泌胰岛素反应。这种胃肠激素与胰岛素分泌之间的关系，称为“肠-胰岛轴”。调节胰岛素分泌的胃肠道激素可分为两类，一类是抑制胰岛素分泌的激素，即胰岛素拮抗因子，如生长抑素等。另一类是刺激胰岛素分泌的激素，又称为肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽I(glucagon-like peptide-1,GLP-1)、抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide,GIP)等。

Rubino[14]首先提出“近端小肠假说”，认为2型糖尿病的发病主要是未消化或者部分消化的食物通过近端小肠，刺激近端小肠壁上的K 细胞，使其释放GIP 水平增加，产生过多的胰岛素，从而造成胰岛素敏感性降低和胰岛素抵抗，引起血糖水平增加。胃旁路术后，食糜则被较早被送至回肠，抑制了GIP的分泌[15]，使得胰岛素抵抗消失和胰岛素敏感性的提高，使2型糖尿病得到改善或治愈。

Masont[16]首先提出“远端小肠假说”，认为胃旁路术使食糜较快接触远端小肠，从而刺激小肠上皮L细胞分泌GLP-1，而GLP-1能促进B细胞增生并抑制其凋亡，引起胰岛素分泌增加，提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗和糖耐量，从而降低血糖。

4 外科手术方式

大部分治疗糖尿病的外科手术仍然沿用肥胖外科手术，历史上曾经使用过的手术方式包括单纯胃改造手术与旁路手术两类。单纯胃改造手术主要有可调节胃束带术、袖状胃切除术和胃球囊术等。随着认识的成熟和技术进步，衍射出效应更佳的旁路手术，主要有十二指肠-空肠旷置术、胃旁路术和胆胰转流术等。

4.1 Roux-en-Y胃转流术 Roux-en-Y胃转流术(Roux-en-Y gastric bypass，RYBP)手术方法为，分离胃体部，于胃中部闭合胃远端及近端胃小弯侧。Trietz韧带下50 cm处分离、切断空肠袢，远端空肠与近端胃大弯侧吻合。近端空肠吻合于距胃空肠吻合口远端50～150 cm 处空肠壁。术后可使病理性肥胖患者的过多体重下降60%～70%，手术死亡率为0%～1.5%，主要并发症为吻合口漏、肺栓塞、肠梗阻，发生率为0.6%～6%[17]。近年来，相关研究[18]发现Roux-en-Y 胃转流术在降低血糖、改善糖耐量和胰岛功能以及对T2DM 的有效率方面优于毕Ⅱ式和毕Ⅰ式胃转流术。

4.2 胆胰转流术 胆胰转流术(bi1liopancreatic diversion，BPD) 由Scopinaro 于1978 年介绍[19]，切断胃，于Trietz 韧带下约50 cm 处分离、切断空肠，空肠远端与胃近端吻合。近端空肠吻合于距回盲瓣50 cm～100 cm处。将胆胰液转流到远段回肠，以减少营养的吸收。该手术可使病理性肥胖患者的过多体重平均下降75%，手术死亡率为0.5%。最新的临床报道显示：胆胰转流术对代谢性疾病有较好的治疗效果，除了能降低体重外，还能降低肥胖相关疾病的发病率及死亡率[20]。由于重建了消化道术后患者有可能导致吻合口溃疡、出血，导致铁、钙、维生素以及营养物质的吸收不良。术后需要对患者精心随访，定期进行各项相关化验检查，及时补充维生素和微量元素，避免代谢并发症的发生。

4.3 胃成形术 胃成形术包括胃捆绑术和垂直捆绑胃成形术，分别通过环状捆绑胃和纵行缝合胃，使胃的容积减少，而不引起食物生理性通道的变小。术后5 年可使患者的过多体重下降65%，但各家报道的疗效有很大的差异[21]。胃转流手术，在肥胖患者降低体重方面作用明显，但要特别注意其并发症，尤其是对于糖尿病的病人，要慎重选择手术适应者，避免只降低体重，起不到降糖的作用[22]。

近期的研究[23]普遍认为，胃肠道手术治疗糖尿病的关键是，通过转流使未被完全消化的食物减少与近端消化道接触的机会，同时增加未消化食物与远端消化道的接触，进而产生一系列胃肠道激素的变化，从而对糖尿病产生治疗效果。RYGB的出现有着划时代的意义，将代谢病外科和肥胖外科划清界限。

5 外科治疗的适应证

转流手术后，糖尿病的改善甚至优于减重本身，已被称为“糖尿病外科”或“代谢外科”。中华医学会外科学会内分泌学组、胃肠外科学组等共同发布了《中国糖尿病外科治疗专家指导意见（2010）》[24]，提出适应证包括：（1）患者年龄≤65 岁；（2）患者2 型糖尿病的病程≤15 年；（3）患者胰岛储备功能在正常下限1/2 以上，C 肽≥2。身体质量指数（BMI）＞28G/M2仅作为参考指标，对于有经验、有条件的中心，可放宽BMI指标。

6 展望

2型糖尿病的外科治疗取得了可喜的效果，有望改变其不能根治的现状。目前缺乏大样本的统计学结果，而且并非临床实践中所有的2型糖尿病患者都得到了痊愈，加上术后吻合口漏、胃瘫、内疝、切口感染、营养不良等并发症导致一定的手术死亡率，因此这类手术只能够在条件和技术比较成熟的医院开展。

术后多种激素水平的变化，是否都有助于2型糖尿病的改善；还是其中一种或几种激素水平的改变抑制了胰岛素抵抗；还是手术的其他未知因素降低了血糖。而上述激素水平的变化只是一种继发的现象，这些都需要进一步的研究。这些机制的研究和阐明，不仅有助于对2型糖尿病病理生理的正确认识和手术方式的改进，将更有助于2型糖尿病的治疗疗效的改善，而且将会是人类在认识和治疗糖尿病史上的里程碑。

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