高碳酸血症脑保护作用的研究进展

吴树彬（综述），刘晋萍（审校）

·综 述·

高碳酸血症脑保护作用的研究进展

吴树彬（综述），刘晋萍（审校）

高碳酸血症；脑氧代谢率；脑缺血；脑出血

脑是代谢水平高、血流丰富的器官，尽管脑组织的重量仅占体重的2%，但血流量却占心输出量的15%～20%。哺乳动物中，脑血管在正常情况下具有自主调节功能，即平均动脉压在50～150 mm Hg时，脑血流（cerebral blood flow，CBF）相对稳定。当大脑处于病理状态时，如缺血再灌注、深低温停循环等，大脑会因为缺血缺氧而产生脑损伤。然而，越来越多的证据表明，高碳酸血症可以改善组织灌注和氧合［1］。因此，当机体处于再灌注状态时，诱导机体处于轻至中度的高碳酸血症，可以在灌注压相对较低时，维持CBF相对恒定，这对大脑再灌注是有益的。高碳酸血症可以改善脑部灌注，增加脑部供血和供氧，主要是因为二氧化碳可以扩张脑部血管，其机制包括抑制Ca2+通过电压依赖性钙通道［2］、激活ATP敏感性钾通道［3］、一氧化氮通路和大电导钙敏感性钾通道［4-5］。

1 高碳酸血症对大脑生理的影响

1.1 CBF CO2是CBF强有力的调节因子，在CBF和脑血容量的调节中起重要的作用。动脉二氧化碳分压（PaCO2）每升高1 mm Hg，CBF相应增加约6%，但CBF的增加存在区域差异；大鼠对高碳酸通气反应也存在年龄和性别差异［6］。Varsha Jain等［7］的研究数据暗示，高碳酸血症稳定一段时间后，CBF才达到平衡状态。这可能是由于CO2调节的生理作用要通过降低周围血管的pH来实现。当PaCO2恢复正常时，CBF一般在30 min内回落至正常水平或出现大幅降低［8-9］。CBF出现下降可能是因为CO2随着呼吸不断被清除，但是细胞内的化学性缓冲介质则需要一段时间才能达到平衡，从而会导致出现一过性的碱中毒，这种一过性的pH上升可使局部终末小动脉收缩，从而导致了CBF降低。

1.2 氧合 高碳酸血症明显有利于氧合［1］。主要机制如下。①在急性呼吸性酸中毒时，可以通过波尔效应使氧离曲线右移，降低氧气与血红蛋白的亲和力，促进氧气向组织解离。②高碳酸血症可以扩张小血管，促进氧气的运输和组织灌注［10］。脑实质动脉占脑部血管阻力的40%，因此，调节其动脉管径对于脑组织的灌注非常重要［11］。③高碳酸血症可以通过增强低氧肺血管收缩改善通气血流比例［12］。④高碳酸血症可以增加心输出量，而心输出量是外周组织氧供的重要因素之一，因此，可以改善外周组织氧供。

1.3 脑氧代谢率（cerebral metabolic rate of oxygen，CMRO2） 高碳酸血症作为一种常见的病理生理状态，对CMRO2的影响至今仍存在巨大的争议，因此，也备受相关科研工作者和临床医生的关注。最近，Varsha Jain等［7］报道了人在静息和高碳酸血症情况下全CMRO2的研究结果，即轻度的高碳酸血症（吸入5%的CO2）可以轻微降低CMRO2，但是幅度较小没有统计学意义。尽管之前对人的研究应用的方法不同，但是同样采用了Fick CMRO2定量原则［13］。在这种情况下，Chen和Pike［13］得出了与Varsha Jain相似的结论：在轻度高碳酸血症情况下，人CMRO2没有较大变化。然而，在另一项最近发布的研究中，Xu等［14］发现轻度的高碳酸血症可以使人CMRO2降低13%。

在探讨高碳酸血症对CMRO2影响的动物实验中，也得出了与上述类似的矛盾结果。在麻醉的羔羊模型中，Hino［8］发现高碳酸血症对CMRO2的影响很小。然而，Jones等［15］给麻醉的大鼠吸入10%的CO2时，CMRO2升高了30%；吸入5%的CO2时CMRO2却只有轻微的改变。Martin等［16］给予清醒大鼠吸入5%的CO2获得的结果与上述后者相同，即CMRO2只有轻微的改变。但是却与Zappe等［17］的研究数据差异很大，后者给麻醉的恒河猴吸入6%的CO2，CMRO2会下降约15%。当然，引发研究出现不同结果的原因是多方面的，其一是方法学的不同，因为不同的麻醉方式和警觉状态会显著改变神经元反应性，吸入的CO2浓度和持续时间差异也比较大；另外一个影响结果的重要因素是对人的研究和动物实验在原则上有很大的差别，与动物相比，前者更注重伦理关怀［13］。

2 高碳酸血症对大脑病理的影响

2.1 缺血性脑损伤 CO2作为刺激脑血管扩张强有力的刺激因子，在脑部血管自主调节功能完整的情况下，可以扩张脑部血管，降低脑部血管阻力，增加CBF和颅内压。一般来说，颅内压升高会减少脑灌注，引起血管“窃血”从而造成大脑缺血，这种情况在临床应该是极力避免的。然而，最近的研究表明，在大鼠暂时性全大脑缺血再灌注损伤模型中，给以轻至中度的高碳酸血症（PaCO2为60～100 mm Hg）虽然显著升高了颅内压，但却明显减轻了脑缺血再灌注损伤［18］。在临床研究和动物实验中［19-20］，也证明提高PaCO2水平可以减轻大脑缺血再灌注损伤。高碳酸血症减轻大脑缺血再灌注损伤的具体机制至今未被阐明，但是可能与下述因素有关。首先，PaCO2在CBF和脑血容量的调节中起重要的作用。新近研究表明，PaCO2在25.1～76.5 mm Hg范围内与CBF呈线性关系，PaCO2每升高1 mm Hg，CBF会增加4.0 ml/（100 g·min）［21］。CBF和氧供增加，会促进大脑葡萄糖的利用和氧化代谢，维持脑组织高能磷酸的储备［20］；并且，高碳酸血症引起的pH降低还会抑制无氧糖酵解，减少乳酸产生。其次，脑缺血再灌注损伤后短暂的轻至中度的高碳酸血症会延迟神经元功能的恢复，降低神经元对兴奋性损伤和去极化的敏感性，因此，在再灌注的关键时期能够改善能量平衡，减轻细胞内的Ca2+负荷［20］。另外，轻度至中度的高碳酸血症在脑缺血后的神经保护作用可能与激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴、发挥抗炎和抗氧化效应、减少神经递质的释放和削弱神经递质功能有关［22］。

然而，需要注意的是，严重的高碳酸血症会引起脑水肿［18］，抑制心血管系统，导致心输出量下降，反过来加重脑缺血和原有的脑损伤［23］。其分子机制包括降低细胞内外的pH、激活酸敏感性离子通道［24］、损伤细胞内的Ca2+稳态［23］、导致线粒体功能障碍和损害细胞增殖［25］。

2.2 出血性脑损伤 急性高碳酸血症可以通过扩张脑血管和增加脑血容量升高颅内压，这是高碳酸血症在临床上对中枢神经系统的最大影响。因此，一直以来，高碳酸血症被视为脑出血的禁忌证，并且在临床上通常给予脑出血患者过度通气治疗，以降低PaCO2和颅内压。此外，先前还有研究表明，高碳酸血症和脑室内出血呈单变量正相关关系，会增加婴幼儿脑室内出血的倾向［26］。然而，在应用多变量分析的观察性试验中，几乎所有研究都没有发现高碳酸血症和脑室内出血有密切的关系。Linder N等［27］也未发现这两者之间存在关系。耐人寻味的是，Petridis AK等［28］发现给发生蛛网膜下腔出血的急性呼吸窘迫综合征患者施以保护性肺通气（即允许性高碳酸血症PaCO2为50～60 mm Hg）并没有引起患者颅内压增高。Hagen EW等［29］在一项回顾性研究中发现，与正常血碳酸含量相比，接受高碳酸血症的极低体重出生儿脑室内出血倾向更小。这为科研工作者和临床医生认识高碳酸血症提供了新的视角。虽然，高碳酸血症引起颅内压升高已广为临床医师接受，但是在轻度高碳酸血症情况下，颅内压不上升也不是没有可能。首先，与直接提高动脉氧分压相比，提高相同程度的PaCO2引起的脑氧分压增加幅度是前者的三倍［1］。而脑氧含量的增加会诱导正常脑组织的血管收缩，结果会降低颅内压，使血液流向缺血区。因此，轻度的高碳酸血症，其升高颅内压的作用有可能被升高的脑氧分压代偿，但是重度的高碳酸血症势必会引起颅内压的上升。其次，高碳酸血症情况下，脑脊液的谷氨酸水平非常低，因此，容易推测抑制兴奋性氨基酸神经递质的分泌可能与颅内压降低有关。

3 结 语

上述发现和其它一些研究证明了CO2在脑损伤治疗中潜在的保护作用。因此，也许有必要重新审视被临床医生认为理所应当的临床治疗，即脑损伤都给予过度通气治疗。临床科学和与CO2相关的基础研究成果并不同步，这就需要进一步研究PaCO2的改变对大脑病理生理的影响，尤其是对脑损伤的影响。尽管轻至中度的高碳酸血症在体内和体外试验中被证明具有减轻脑损伤的作用，但是仍然有必要警惕其对颅内压和脑室内出血等的影响。无论如何，“治疗性高碳酸血症”为脑损伤的患者的治疗带来了希望，但是需要进一步研究以证明其临床应用的合理性。

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