依达拉奉治疗急性期脑出血Meta分析

包丽娟 刘 宁 胡小娟 董 静

1）兰州大学第一临床医学院 兰州 730000 2）兰州大学第一附属医院神经内科 兰州 730000

脑卒中已成为导致全球成人残疾和死亡的第二位常见原因［1］，而超过三分之二的脑卒中死亡，都在发展中国家［2］。根据病理改变，脑卒中分为缺血性卒中和出血性卒中，在中国，以脑出血比例为高，占脑卒中的18.8%～47.6%，甚至可达55.4%［3］。脑出血后的病理生理变化是一个多因素参与的复杂过程，其中，自由基反应病理性加剧及氧化－抗氧化平衡紊乱在出血后继发脑损伤中发挥着重要作用［4］。依达拉奉是一种新型自由基清除剂，具有神经保护作用［5－6］，以易通过血脑屏障、抑制脂质过氧化反应和迟发性神经元死亡等特点倍受临床关注。现有的临床研究结果支持依达拉奉可用于缺血性卒中的治疗［7］，Nakamura等［8］的动物实验亦肯定了其在出血性脑疾病中的疗效，随之出现诸多依达拉奉治疗脑出血的临床报道，然而单个研究病例数小、质量不一，有必要对现有研究作一系统、全面分析。

本研究选取符合纳入标准的依达拉奉治疗脑出血的随机对照试验，选择对评价脑出血急性期有代表性的实验室指标：血清NSE和hs－CRP；NIHSS评分、ADL评分；有效率和显效率，参照Cochrane系统评价的方法进行评价，为临床应用依达拉奉治疗脑出血急性期全面提供循证医学依据。

1 材料与方法

1.1 纳入排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象：发病不超过48h入院、经头颅CT／MRI证实为脑实质出血的患者。

1.1.3 干预措施：依达拉奉注射液（30mg，2次／d）与急性脑出血常规治疗或安慰剂相比较；发病48h内用药，疗程14 d。

1.1.4 主要结局指标：血清 NSE、血清hs－CRP、NIHSS评分、ADL评分（BI指数）、临床疗效（有效率、显效率）。

1.2 检索策略 以“依达拉奉AND脑出血”检索中国期刊全文数据库（1994－2012－01）、中国生物医学文献数据库（1978－2012－01）、中文科技期刊全文数据库（1989－2012－01）、中华医学会数字化期刊（2002－2012－01）；以“edaravone AND（"intracerebral hemorrhage"OR"cerebral hemorrhage"）”检 索 PubMed（1966－2012－01）、Cochrane library（2012年第 1 期）、EMBASE（1900－2012－01）、SCI（1980－2012－01）。检索词根据具体数据库调整，所有检索采用主题词［MEDLINE（MeSH），EMBASE（EMTREE）］与自由词相结合的方式，所有检索策略通过多次预检索后确定，并辅以手工检索。

1.3 资料筛选与质量评价 两位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验阅读全文，以确定是否符合纳入标准。根据Cochrane系统评价手册4.2.5推荐的质量评价方法，对纳入研究进行方法学质量评价，主要包括：（1）采用何种随机分配方法，方法是否正确；（2）是否进行分配隐藏，方法是否正确；（3）是否采用盲法，对哪些人实施了盲法；（4）有无失访或退出。如果以上4条质量评价标准均完全满足，则该研究存在偏倚的可能性最小，评为A级；如果其中任何一条或多条质量评价标准仅为部分满足或不清楚，则该研究存在中等度偏倚的可能性，评为B级；如果其中任何一条或多条质量评价标准完全不满足，则该研究存在高度偏倚的可能性，评为C级。资料筛选与质量评价均由两位研究者独立进行，完成后交叉核对，遇分歧讨论解决或由第3位研究者判定。

1.4 资料提取 两位研究者各自提取纳入文献的作者、发表时间、研究对象年龄及主要结局指标的实验数据等，交叉核对，复查有差别的内容并予以调整。

1.5 统计分析 采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.0进行Meta分析。计量资料采用均数差（MD），计数资料采用相对危险度（RR）为疗效分析统计量；各效应量均以95%可信区间（CI）表示。各纳入研究结果间的异质性采用Chi2检验。当各研究间有统计学同质性（P＞0.1，12＜50%），采用固定效应模型对各研究进行Meta分析；如各研究间存在统计学异质性（P＜0.1，12＞50%），分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行分析。异质性源于低质量研究，进行敏感性分析。如2组间异质性过大或无法找寻数据来源时，采用描述性分析，必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检出928篇文献，阅读文题和摘要后，排除与研究目的不相关的文献513篇，重复文献117篇；余下的298篇文献阅读全文后，排除263篇不符合纳入标准、10篇非RCT以及3篇数据统计不完整的文献，最终纳入22篇研究。

2.2 纳入研究的一般情况及质量评价 本研究纳入的22篇文献，数据统计完整，基线具有可比性。有4篇明确描述随机方法，有住院日期随机、随机表法随机和机械法随机，只有一篇文献使用了单盲，所有文献均未提及分配隐藏及有无失访（退出）。根据Cochrane系统评价手册4.2.5推荐的质量评价标准，所有文献质量均为B级。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 依达拉奉组与对照组血清NSE的 Meta分析：4个研究的合并分析结果显示，依达拉奉治疗后，治疗组的血清NSE下降水平高于对照组（MD＝2.61，95%CI 1.71～3.51，P＜0.0002），见图1。

2.3.2 依达拉奉组与对照组血清hs－CRP的 Meta分析：2个研究的合并分析结果显示，依达拉奉治疗后，治疗组的血清hs－CRP下降水平高于对照组（MD＝3.03，95%CI 2.39～3.67，P＜0.00001），见图2。

2.3.3 依达拉奉组与对照组NIHSS评分的 Meta分析：20个研究的合并分析结果显示，依达拉奉治疗后，治疗组的NIHSS评分下降程度高于对照组（MD＝2.84，95%CI 2.59～3.09，P＜0.00001），见图3。

2.3.4 依达拉奉组与对照组ADL评分的 Meta分析：本研究纳入的22篇文献中，8篇文献使用了ADL评分，其中7个研究用BI指数的判定方法来比较依达拉奉组和对照组的ADL评分，合并分析结果显示，依达拉奉治疗后，ADL评分升高水平高于对照组 （MD＝8.52，95%CI 7.42～9.62，P＜0.00001），见图4。

2.3.5 依达拉奉组与对照组有效率的Meta分析：5个研究的合并分析结果显示，依达拉奉组的有效率高于对照组（OR＝6.61，95%CI3.69～11.86，P＜0.00001），见图5。

图1 依达拉奉组和对照组血清NSE的Meta分析

2.3.6 依达拉奉组与对照组显效率的Meta分析：5个研究的合并分析结果显示，依达拉奉组的显效率高于对照组（OR＝4.84，95%CI3.16～7.41，P＜0.00001），见图6。

图6 依达拉奉组和对照组显效率的Meta分析

3 讨论

NSE是一种参与糖酵解烯醇化酶的γγ亚型，是神经元损伤的标志酶。NSE主要存在于大脑神经元和神经内分泌细胞，有高度的组织特异性，当神经元损伤时，NSE漏出并通过血脑屏障进入人体循环［9］。Lee等［10］认为，急性脑出血患者血清中NSE浓度不仅显著增高，而且与病变的严重程度明显相关，故可通过测定外周血中NSE的含量对脑出血患者神经功能损伤进行定量评价。hs－CRP即采用超敏感方法检测较低浓度的血清CRP，CRP是重要的急性期炎症反应蛋白，有研究显示［11］，脑出血急性期血清hs－CRP的水平升高，可能机制是在脑出血炎症反应期，CRP通过激活补体途径参与炎症反应和组织损伤，产生大量终末产物，损伤脑血管内膜，导致动脉粥样硬化，形成脑出血。本研究Meta分析结果显示，依达拉奉治疗组患者的血清NSE（治疗7d）、hs－CRP（治疗14d）水平明显低于对照组，说明依达拉奉可降低脑出血患者的血清NSE、hs－CRP水平。

NIHSS评分量表包含每个主要脑动脉病变可能出现的神经系统检查项目、精神状态检查、感觉功能、瞳孔反应和足底反射项目，能比较全面反映神经功能缺损情况。ADL评分从运动、自理、交流、家务活动等各方面对患者日常生活能力作一评价。本研究Meta分析结果显示，依达拉奉治疗14 d后，NIHSS评分明显低于对照组，而ADL评分明显高于对照组，依达拉奉可促进脑出血患者急性期神经功能缺损的恢复，改善患者日常生活活动能力。

依据NIHSS评分的减少（功能改善）和患者总的生活能力状态（评定时的病残程度）进行临床疗效评定。（1）基本痊愈：功能缺损评分减少91%～100%，病残程度0级；（2）显著进步：功能缺损评分减少46%～90%，病残程度1～3级；（3）进步：功能缺损评分减少18%～45%，生活能自理；（4）无效：功能缺损评分减少17%以下。有效率＝（1）＋（2）＋（3），显效率＝（1）＋（2）。本研究 Meta分析结果显示，依达拉奉治疗14d的有效率、显效率明显高于对照组。

本研究从对评价脑出血急性期有代表性的实验室指标、神经功能缺损及生活活动能力评分和临床疗效三个方面对依达拉奉的治疗效果进行全面系统的分析，就目前研究结果来看，依达拉奉与脑出血常规治疗组相比，能明显降低血清NSE、hs－CRP水平，促进脑出血患者的神经功能缺损恢复，改善日常生活活动能力，提高治疗有效率和显效率，可用于脑出血急性期的治疗。但由于纳入文献的局限性，尚需采用真正充分随机方法、分配隐藏、双盲或三盲的高质量文献进一步验证，另外，应侧重于长期神经功能、生活能力随访与不良反应等报道。

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