钛金属在骨组织工程中的应用进展

董大伟(综述)，闫景龙(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院骨四科，哈尔滨150001)

近年来，随着医学技术和医用材料学的发展，钛金属作为医用材料已受到了足够的重视。由于钛金属及其复合材料具有良好的生物相容性、力学性能和耐腐蚀性，已逐渐成为临床常用的骨科替代材料，已成为骨组织工程中的重要材料之一。

1 钛金属及其合金的应用

1.1 钛金属及其合金的生物学特性 钛金属质轻，密度近似于人骨，能更好地模拟人骨，发挥替代材料的功能。钛金属越纯，塑性越好。这是因为纯钛结构中具有多个滑移面，表现为良好的塑性。该金属为元素周期表中的过渡元素，存在α型晶型和β型晶型。钛元素具有不饱和电子层，常与其他替换元素组成固溶体钛合金。室温下的钛合金存在α型、近α型、α与β混合型、稳定β型和亚稳态β型五种晶型。钛合金的组成、合金的预处理与机械加工条件、α与β晶型的相对比例等条件均会影响钛合金的生物力学性能。稳定β型和亚稳态β型钛合金强度大、成型性好、淬硬性高，被认为是弹性模量最低、力学性能最佳、抗腐蚀性优良的钛合金。α与β混合型钛合金同时存在两种晶型，力学性能较好，机械强度相对较大。晶型为α型、近α型的钛合金抗腐蚀性好，作为生物材料使用时可发挥持续稳定的效果。此两种晶型只有在较低的室温下才能发挥最佳性能，临床应用常受到温度的限制。钛金属及其合金的生物性能研究表明，钛生物比不锈钢、钴合金材料具有更好的相容性，抗疲劳和耐腐蚀性也优于两者［1］。研究证实，钛具有良好的生物相容性，主要归功于钛金属表面附着的氧化层［2］。该氧化层化学惰性高，生物毒性低，水溶性好，生物分子反应小，还具有良好的抗炎效果［3］。正常人体液包含水、糖类、蛋白质、类脂质以及微量金属元素和无机盐，这些均会对替代材料产生腐蚀。另外，机体组织和体细胞中也存在能加速替代医用材料腐蚀的物质，这些物质不仅缩短替代材料寿命，还会在人体内蓄积，对机体产生一定毒性。动物埋藏金属试体后镜检结果显示，钛比其他种类的金属具有更低的组织排异反应［4］。钛金属及其合金组织排异小的原因可能与其氧化层有关，该氧化层的介电常数较大，接近于水［5］。较高的介电常数使得钛金属水溶性高，在水中极化后产生的静电力较小，吸附蛋白质分子的概率也较小，组织排异性低［6］。目前也有研究表明，过渡元素在体内毒性易聚集，常导致骨骼、肾脏、肝脾等器官蓄积中毒，临床应用受到一定限制。

1.2 钛金属在临床中的应用

1.2.1 钛金属在牵张成骨术中的应用 牵张成骨术能促进骨组织再生，保留骨膜并适当延长软组织，起到关闭骨骼裂缝、矫治缺损的作用。目前，已有钛金属及其合金作为牵张成骨术牵张器的报道［7］，现用的镍钛合金牵张器均是自行研制［8］。赵忱光等［9］通过研究不同温度下镍钛合金丝的弹力恢复情况得出结论，在某温度下镍钛合金丝所产生的弹力最大。可应用此温度下的钛合金作为牵张器，两脚间距离越大则牵张力越大。

1.2.2 钛金属在牙槽嵴增高术中的应用 传统的牙槽嵴增高术应用的骨替代材料，术后材料吸收率高，远期疗效差。近年来已有学者应用半埋置钛金属牵张器增高牙槽嵴高度［10］。谢旻等［11］应用自制的钛镍合金牵张器增高牙槽嵴高度，并于高温下将钛镍合金丝放入断开的骨组织中，冷却后加以固定，术后效果良好。

1.2.3 钛金属在面部骨骼部分缺损修复术中的应用 传统上颌骨、下颌骨、颧骨部分缺损修复术常采用骨骼移植法。该法往往不能完全修复缺损，骨感染率、坏死率高，给患者带来较大创伤。现阶段已有报道称临床外科应用钛合金金属牵引器作牵引成骨术，具有微创、重建骨功能等优点［12］。周宏志等［13］应用镍钛丝的记忆张力作牵引，促进新骨形成，术后疗效满意。曾融生等［14］利用自制镍钛丝合金牵张器修复下颌骨缺损，成功建立了传送盘与近中牵张区间的骨连接。

1.2.4 钛金属在腭裂修复术中的应用 腭裂修复以往常采用外科手术分离口腔内软组织来修复腭部软组织的裂隙。该法虽能部分恢复腭部的形态和功能，但未能真正实现硬腭部位的骨修复，且易导致骨面裸露，引发瘢痕痉挛，面部发育畸形，远期疗效差。有学者利用自制镍钛合金牵张器进行了动物腭裂模型研究，结果表明钛合金不仅能关闭裂隙，还能伸长硬腭后缘。李新民等［15］利用钛合金牵张器修复犬腭裂，结果发现牵张成骨器难做到两侧骨端的均匀接触、牵张力不够大、牵张时间不够长，临床疗效仍需进一步研究。

2 钛金属复合材料的应用进展

钛金属作为医用材料具有良好的力学性能和弹性模量，抗腐蚀性好，生物相容性高，已逐步应用于骨科内固定手术。钛金属生物惰性高，植入骨内后易暴露在生理环境中，被纤维组织包裹而导致周围骨组织的分离，最终引发松动，植入失败。钛合金表面涂布纳米生物材料，可使该惰性金属具有更好的生理特性，更适用于成骨细胞的外环境。对钛金属进行纳米涂层修饰能帮助钛及其合金在体内建立天然骨组织模型，形成生理性的过渡层，从而更好地增强成骨细胞的功能性，促进骨组织再形成，提高植入材料与周围骨组织的整合性。

2.1 钛金属复合材料的生物力学研究 人体生理环境内存在较多体液，这样的环境对植入材料润湿性的要求较高。润湿性越高，植入材料和机体组织结合性能越好。有学者研究表明，钛金属通过一定加工方法喷涂纳米材料，可增加金属表面光滑性，润湿性大大增加。还有学者通过测试纳米材料涂层的钛金属与液体表面的接触角来表示其润湿性。研究结果表明涂层后钛金属具有更低的接触角，润湿性更高［16］。还有研究表明，对喷涂复合材料的钛金属进行体外模型实验后，喷涂纳米涂层的植入材料从种植体分离时需要的拉应力高于未涂层的钛合金植入材料［17］。有学者通过人成骨细胞的培养研究证实，喷涂纳米材料后的钛金属植入材料表现出细胞扩散早，细胞数目多、活动性小等特点［18］。肌动蛋白染色实验表明涂层后的钛金属表面更早附着成骨细胞［19］。也有研究指出钛金属涂层的稳定性仍需进一步研究。

2.2 钛金属复合材料在骨组织工程中的应用

2.2.1 无机钙磷酸盐涂层钛金属复合材料的应用钙磷酸盐因具有更好的生物适应性常被用作钛金属植入物材料的涂层，该涂层能降低植入材料和周围骨组织间的间隔，保证植入材料的坚强固定［20］。但该涂层常不能满足骨骼负载部位的要求，且涂层的厚度和表面形貌不能有效控制。该涂层尚存在惰性金属结合强度时限制，需预先进行喷砂处理以增加金属表面的粗糙度才能增加结合力［21］。有研究证实，通过钙磷酸盐仿生沉积法制备纳米磷酸钙晶体涂层能同时沉积生物活性复合物，增加与骨组织结合性能［22］。静电喷射沉积法制备的多孔磷酸钙涂层能增加植入材料的表面积，更有利于植入材料和吸附蛋白的相互作用［23］。

2.2.2 有机生物分子涂层钛金属复合材料的应用生物化学方法可将蛋白质、酶类、肽碱基固定于植入材料表面，从而提高植入物与骨界面的相容性，增加骨再生能力。目前常用的有机分子涂层技术有基质蛋白作为调节因子促进骨细胞黏附、沉积骨生长因子以促进骨骼再生、固定DNA法增强骨骼结构和酶修饰法促使骨骼矿化等。有研究证实将基质蛋白、肽碱基固定于钛金属植入材料表面后，能帮助惰性金属形成生物功能性的光滑表面，增加受体的结合与黏附，最终促进细胞黏附［24］。有学者将生长因子固定于植入材料表面后发现植入材料周围的骨骼再生能力明显增强，出现这现象的原因可能与生长因子能更有效地诱导骨组织再生有关［25］。钛金属植入材料表面涂层DNA，可加速植入材料和骨界面的整合性，促进骨塑形进程。这可能与DNA能诱发特异性的细胞反应，将信号更好地传递到植入部位有关［26］。利用酶分子涂层修饰的钛金属表面，能促进植入材料表面骨矿物质的有效沉积;酶分子的表达还能促进新形成骨组织的矿化。有学者将碱性磷酸酶利用静电沉积法涂层于钛金属表明，结果证实酶介导的矿化作用显著增加［27］。

2.2.3 有机-无机复合物涂层钛金属复合材料的应用 制备钙磷酸盐涂层时大多是在高温下施行，极端的高温非生理条件不利于生物分子涂层的制备。有学者通过在无机物涂层的钛金属上黏附生物分子的方法制备有机-无机复合物涂层钛金属复合材料，也有学者通过仿生技术结合电喷涂沉积技术在生理条件下制备［28］。有学者研究制备胶原-钙磷酸盐复合物涂层钛金属，结果证实该复合物涂层具有更好的生物活性，能有效帮助骨组织的再生，增强钛金属在周围骨组织的坚固性。胶原是细胞的主要有机成分，胶原涂层能显著增强植入材料与骨细胞的黏附性，同时促进细胞的增殖与分化［29］。胶原在体内还具有优良的生物降解性，进一步增加了钛金属复合物的生物相容性［30］。还有学者研究制备生长因子与钙磷酸盐复合物涂层后发现，将生长因子固定于钙磷酸盐涂层钛金属的表面，不仅可向周围骨组织持续释放生物活性分子，还能更好地增强生物稳定性［26］。

3 结语

单一的钛金属或钛合金作为骨替代材料应用于临床存在一定的力学性能和生物学性能限制，可通过纳米材料涂层的方法来解决此不足。直接将无机材料涂层于钛金属表面能保证植入材料在长期体液的腐蚀下持良好的力学性能，避免植入材料与周围骨组织分离。对钛金属植入材料的惰性金属表面进行生物活性分子涂层，可有效修饰其生物学性能。可通过某些修饰方法实现有机成分(细胞外基质成分、肽碱基、生长因子、酶类等)的涂层，可降低植入部位周围组织的生物排异反应，尽早促进植入部位骨组织的再生。结合有机、无机材料两者长处的复合材料能进一步增强涂层与钛金属的结合质量，还能更好地发挥其生物学性能，值得深入研究。但如何优化复合材料的涂层工艺，增加高涂层的稳定性也将是将来骨组织工程深入研究的重点。

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