《国家基本药物目录》中中药注射液安全性与质量标准问题探讨

2012-12-09张胜东张荣太

医药导报 2012年2期

张胜东，张荣太

(1.湖北省郧县人民医院药剂科，442500;2.湖北天圣康迪制药有限公司，湖北郧县442500)

国家基本药物目录中药注射液的安全性问题，主要涉及研制、生产、流通、应用等四个环节和药品研制技术标准与研制水平提升、生产与质量管理、运输与贮存、临床应用与不良反应监测、完善药品监管体系等五个方面。有关提高中药注射液安全性的专业技术性研究文献很多，对不良反应的研究文献有病例分析、类型分析、特点分析、产生原因分析、应对措施等;对质量控制研究文献涉及药材种植、采收、加工、制剂处方、工艺控制、质量标准提高、临床应用时注意的问题等[1-6]。监管政策方面，国家食品药品监督管理局从2005年起，也针对中药注射液安全性问题，出台了相关的措施、政策和技术标准[7-9]，以加强对中药注射液的研发、生产、流通等环节的监管，取得了显著成效。使中药注射液的不良反应发生率大幅降低，中药注射液药物损害事件频发的局面得到遏制。及时开展提高中药注射剂质量标准研究工作，并取得了很大的进展，如增加了指纹图谱检查项目研究，增加了与安全性密切相关的有关物质检查项目研究，对提高中药注射液的质量标准及安全性有重要意义。但是，在安全性有关问题中，质量标准不高仍然是影响最大的问题，解决难度也最大。笔者主要从提高《国家基本药物目录》中中药注射液的安全性角度，探讨已有质量标准、标准提高工作中存在的主要问题，以及解决问题的途径与措施。

1 已有质量标准存在的问题

《国家基本药物目录(基层医疗卫生机构配备使用部分)》(2009年版)中，列为基本药物的中药注射液有7个品种，其质量标准存在的主要问题有:①部分药品没有载明制法，如脉络宁注射液[10]、参麦注射液[11];载明制法的，制备方法采用传统的水提醇沉法，如丹参注射液[12]、生脉注射液[13]，按照标准规定的制法，不能对有效成分、有害物质进行有效的分离;②含量测定项下所测定的单体成分少，含量标准太低。测得单体成分质量不能达到总固体物质量的90%。未公开的检测资料表明，多数标准规定的所测成分单体含量下限总和，小于总固体物质量1%。如丹参注射液标准中，规定每毫升药液原儿茶醛的含量不低于0.20 mg[12]，笔者曾对多家企业生产的丹参注射液总固体物进行测定，结果固体物成分每毫升最低50.52 mg，测定成分占固体物仅0.46%。③有关物质检测项目不完善，更缺少针对特定工艺、特定品种引入的有关物质制定检查项目。如血塞通注射液所使用的原料在制备时，国内生产企业均采用了大孔树脂吸附、氧化铝凝胶柱脱色等工艺，但是在原料和制剂的标准中未对可能引入的铝离子、残留树脂进行检测[14];④没有针对产品特点设置相应的安全性检查项目，如急性毒性实验、致敏性实验、升压物质或降压物质等[10-16]。按照已有的标准组织生产和进行质量控制，难以得到纯度高、质量可靠、稳定、安全的中药注射液产品。很难对市场上流通药品的安全性进行有效检测和控制。各企业为了提高产品稳定性和安全性，又结合自身生产经验和研究成果，对生产工艺进行改进和变更。加之中药注射液批准文号多数原来是由各省、自治区、直辖市卫生厅依据地方标准批复，不同地区生产企业注册工艺存在差别。地方标准(地标)升国家标准(国标，或部标)后，国家未统一生产和注册工艺，差别仍然存在，这导致中药注射液质量和安全性存在着较大差别。全国生产企业参加的板蓝根注射液、血塞通注射液、丹参注射液等中药注射液质量标准提升的会议充分证实了这一点。

2 质量标准提高研究存在的问题

2.1 基础研究工作不足中药注射液的基础物质研究工作，是质量标准提高研究的基础和先导，当前我国中药注射液基础物质研究缺乏系统性，不全面。如中药材及制剂中的主要成分、各成分含量、命名、结构、理化性质、分离与提纯方法等，尚未见系统、全面研究，并公开发布权威研究报告。也没有针对某一个品种及其所含主要成分单体开展系统药理、毒理研究及安全性评价工作。文献检索结果表明，虽然也有文献报道中药注射液某种成分单体药理或毒理学研究，但实际上实验材料是含有某种成分的成分群，或提取物，而不是单体成分。由于缺乏系统、全面的成分单体物质基础研究成果，中药材及其制剂中，主要成分有哪些，哪些是有效成分，哪些是非有效成分，哪些是有害成分，最安全、最有效的成分组合是什么，哪些成分毒性大，安全性低，易引起不良反应不良反应类型及机制是什么，均难以作出科学准确的界定。这都给提高和制定标准工作带来了困难和障碍。

2.2 提高后的质量标准(草案)仍不高受基础物质和基础药理学研究的限制，中药注射液标准提高工作难以获得重大突破，主要问题表现在以下三个方面。

2.2.1 高纯度制剂仍难制备药材及制剂的有效成分不能准确界定，就难以研究出科学合理的制法，难以对各种成分进行有效、精准的分离、提纯、取舍，并制备高纯度制剂，也就难以突破传统制法，沿用多次醇、水沉淀纯化方法，药液中仍保留了大量的杂质及有害成分;也使药液在多次受热时，所含有的众多成分不断发生聚合与分解反应，产生更多药理作用不明的新物质和新的安全隐患。

2.2.2 有关物质的检查研究仍缺少针对性项目从目前已有的国家标准来看，针对药材可能引入的有关物质进行了研究，并设立了检查项目，如树脂、蛋白质、鞣质、草酸盐、钾离子、砷盐、重金属等，对这些项目进行检查是必要的，是提高中药注射剂安全性的有效手段。但是，对于特定品种、特定工艺可能引入的有关物质，仍缺乏系统研究，且没有制定相应的检查项目和检查标准。这一研究空白同样给中药注射液的安全性留下了隐患。

2.2.3 标准中的用法和用量研究不足分析已报道的中药注射液不良反应病例可以发现，那些危及生命，或对健康危害严重，导致难以康复或康复期长的损害的病例，绝大多数给药4次以上(每日1次);有的病例入院时还伴有某些脏器功能损害或功能低下的疾病(如肝病、肾病等)。这类不良反应是变态反应还是药物累积性中毒反应，是有效成分引起还是杂质引起，机制是什么，到目前为止未见合理的、可靠的实验模型及研究成果，这为科学确定临床用法与用量带来了困难。

3 问题的成因与对策

3.1 问题形成的原因造成中药注射液安全性及质量标准技术水平不高的原因较多，主要有四个方面。一是中国现代制药技术及中药注射液研究、应用历史不长，对中药注射液有效性、安全性、标准研究的方向性、应用前景，有一个认识提高的过程。二是中药成分复杂，对其分离、提纯、性质研究、药理研究等，是一个庞大的系统工程，技术难度和工作量大，周期长，经济投入巨大。国内的中药企业集中度低，经济实力和研究实力都很弱。如果没有政策支持，单靠企业参与，难以完成这些工作。三是前期质量标准提高研究工作中，国家食品药品监督管理局有关部门虽然给予了一定组织与指导，由科研院校、药检部门与企业共同参与质量标准提高研究工作。但在这一工作中，没有制定长期规划及阶段性目标，没有相应的政策支持。药监部门、研究部门、企业之间信息沟通不畅，没有统一的协调组织机构。对相关参与部门与企业，没有明确的激励政策。使该项工作成为短期应急性工作，难以从根本上解决中药注射液的安全性问题。四是受社会技术创新和技术进步的制约，这也决定了该工作是一个分阶段分步骤提高的过程。

3.2 对策建议

3.2.1 集中力量，开展系统研究纳入《国家基本药物目录》的中药注射液，其临床用量大，疗效确切，应用前景广阔，基础研究成果较多，应作为重点研究对象，开展系统深入研究，如各个品种所用药材的质量标准，制剂的基础成分，以及成分的结构、理化性质、药理学、毒理药研究，在此基础上研究制定合理、可靠的制法，完善检验项目、检验标准，再按规定开展充分的临床研究与验证，确定合理功能主治、用法用量、禁忌证等，制定安全、有效的质量标准。

3.2.2 明确支持建立研究协作组织与特殊的激励政策对标准提高和安全性评价作系统、全面的研究，在当前和今后较长的时期内，国内多数中药注射剂生产企业无独立开展研究的基础与实力。中药注射液质量标准低，安全风险高，临床有需求，用量较大。这需要探索尽快解决问题的有效途径和措施，发挥社会主义制度的优越性，集中力量办好事情。所以，有必要探讨组建分品种的标准提高研究协作团体，共同开展研究工作。探讨建立有特色的政(府)、产(企业)、学(校)、研(研究机构)相结合的，合作联动、成果共享、利益共沾的长效运行机制。以调动各方的积极性，形成合力，推进工作。

协作研究团体组成方式和运行机制的内涵包括:①由国家食品药品监督管理局支持，专业部门牵头，成立相对独立的分品种的标准提高研究团体，并在民政部门或工商部门注册。团体主要负责人由食品药品监督管理局专业部门资深专家担任，由自愿承担主要研究任务的科研院校代表及自愿参与的企业代表组成。②各团体的研究资金主要来源于国家项目资金的连续支持，以及参与企业的资金支持。项目资金可由国家食品药品监督管理局牵头，以各研究团体为主体，共同向国家有关部门争取。③运行机制是建立在民主协商和民主监督制度的基础上，自主开展工作。主要事务包括建立内部工作组织、工作程序、协作方式;制定长、短期研究目标、研究计划、技术方案，并报国家食品药品监督管理局专业部门进行技术审查及备案;制定并向国家食品药品监督管理局提出成果保护、成果分享，及避免参与的企业重复投入、重复研究的政策和建议;制定内部约束制度、激励措施，负责研究工作安排、进度检查、资金使用等;代表团体成员开展项目申报，争取项目资金，开展专利及成果保护申报等。④参与的企业在研究资金、物资提供、项目研究、工艺验证等方面给予积极支持。并能在品种保护、知识产权保护、成果分享方面取得合理合法的权益;⑤参与的科研院所、大专院校，承担主要研究项目，并分享研究经费与研究成果等。最终使团队能形成合力，推动标准研究工作不断取得进展。克服当前行业间、部门间、企业间各自为战，研究资源分散，投入不高，研究重复，技术水平低，难有关键性突破等问题。

3.2.3 及时转化研究成果，分步提高质量标准在确保提高产品安全性和有效性提高的前提下，让最终目标与阶段性目标得到很好结合，让各阶段的研究成果及时转化为质量标准，转化为社会效益和企业的经济效益，可加快质量标准提高的步伐。

4 讨论

提高《国家基本药物目录》中中药注射液的质量标准和安全性，企业是各方协作的关键因素之一。但是，企业是经济活动单位，既要考虑社会效益，也要求经济效益最大化。要企业积极支持，就需要考虑企业的回报，否则，持续参与的积极性和主动性就不高。在以前提高产品标准的研究工作中，对参与企业的利益保护措施不明确，企业积极性难以充分调动。所以，探讨建立研究成果保护和知识产权保护措施，以及只有参与企业才能分享机制，以保护参与企业的经济利益，是促进该项工作不断进步、不断取得新成果的关键措施之一。

已纳入基本药物的中药注射液，经过了长期临床验证，其疗效确切，用量大，前景好。标准提高研究工作的技术难度大，投入高，周期长，困难多。只要解放思想，探索新思路、新途径，建立有效的工作组织与运行机制，加快推进，一定会取得新成果。从而制得纯度高、安全性高、疗效好的产品，最终解决基本药物中药注射液标准不高和风险大的问题。这对于解决用量大，疗效确切的其他中药注射液存在的同类问题，也有借鉴与指导意义。还会催生更多的植物成分单体新药，和由单体成分改造的新药，其社会意义和经济意义巨大。

(声明:本文仅代表作者的个人观点)。

[1]肖树雄，李泳雪.中药注射液安全性问题及质量控制分析[J].中国药师，2009，12(7):955－957.

[2]包立红.浅析中药注射液不良反应的特点、原因及对策[J].中国医药指南，2010，8(17):175－176.

[3]李爱民.中药注射液的共同不良反应及避免措施[J].山西医药杂志，2009，38(11):1060.

[4]鲍玉琳，刘卫东.几种注射液过敏性研究[J].中国药师，2006，9(7):618－620.

[5]常松.中药注射液不良反应和不良反应的原因[J].中医中药，2009，16(4):57.

[6]邱桂华.中药注射液的不良反应与其质量的关系分析[J].中国现代中药，2006，8(4):34，49.

[7]国家食品药品监督管理局.中药天然药物注射剂基本技术要求(国食药监注[2007]743号)[S].2007:12，6.

[8]国家食品药品监督管理局.关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知(国食药监办[2009]28号)[S].2009:1，13.

[9]国家食品药品监督管理局.关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知(国食药监办[2009]359号)[S].2009:7，16.

[10]脉络宁注射液.中华人民共和国卫生部药品标准(中药成方制剂第十八册)[S].244.

[11]参麦注射液.中华人民共和国卫生部药品标准(中药成方制剂第十八册)[S].169.