甲状腺癌治疗进展

西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科 浮姣 侯鹏 施秉银

甲状腺癌的发病率在世界范围内呈上升趋势，近十年来发病人数急剧增加[1]。2010年美国甲状腺癌新发病例数4.467万，占内分泌恶性肿瘤的95%，年平均死亡患者约1700例[2]。我国的流行病学资料也显示甲状腺癌的发病率在逐年上升[3]。绝大多数的甲状腺癌都来自甲状腺滤泡细胞，其中最常见的是乳头状甲状腺癌(PTC)，占所有甲状腺癌的80%；其次是滤泡状甲状腺癌(FTC)，占所有甲状腺癌的15%；发病率最低的是甲状腺未分化癌(ATC)，占所有甲状腺癌的2%[4,5]。甲状腺髓样癌(MTC)来自滤泡旁细胞(C细胞)，属中度恶性，约占所有甲状腺癌的3%[6]。PTC和FTC被称为分化型甲状腺癌(DTC)，其特点为生长较缓慢、生存期长、病死率低、影响预后的因素较多。MTC在组织学上呈“未分化”状态，但其生物特征与未分化癌不同。DTC和MTC的治疗目前以手术为主。ATC恶性度高，不论治疗与否，平均病程6个月。目前临床上多采用甲状腺癌全切手术和放化疗结合的综合治疗方法，但疗效受病期、是否有转移等因素的限制。因此，目前一些新的、富有探索性的研究正在进行中。本文对近年来甲状腺癌治疗的新进展加以论述，以拓宽临床治疗的思路。

手术治疗

外科手术是甲状腺癌治疗的主要手段，通过切除甲状腺癌的病变组织，最大程度减少疾病相关的并发症，降低复发和转移的风险。此外，手术治疗还有助于对肿瘤进行准确分期，为术后放射性碘的治疗创造条件，便于长期随访[7]。然而，如何选择合理的手术方式仍存在较大争议。大部分甲状腺癌患者的生存期很长，可能不会死于该疾病本身。但甲状腺癌的复发并不少见，由于其相对良好的生物学特性，生长非常缓慢，可在治疗后长达20年才复发，因而长达10～20年临床随访也未必能准确反映甲状腺癌治疗的临床终点。由于20年以上前瞻性研究的实施具有一定困难，因而该领域的调研大多来自于回顾性研究。

1. 甲状腺切除范围的选择

现有资料显示，甲状腺全切是术前已确诊PTC患者的标准治疗方法[8]。研究显示，30%～80%的PTC患者初诊时即存在多发病灶，因而单侧切除可能给50%的患者留下潜在病灶[9]；一并切除对侧甲状腺和可能累及的淋巴结可减少复发风险，提高生存率，并避免二次手术的并发症[10]。另外，甲状腺全切有利于术后放射性碘的治疗，随访中可对甲状腺球蛋白(Tg)进行监测及做全身放射性碘显像。还有学者认为甲状腺全切可提高生存率，预防残存的分化型癌病灶转化为未分化癌。然而，低钙血症、喉返神经受损及颈部血肿等甲状腺全切的术后并发症风险也较高，故需要权衡其益处和风险。Stavrakis等[11]的研究表明，有经验的术者(年手术量超过50例)行甲状腺全切手术并发症的发生率明显低于经验不足(年手术量低于5例)的术者(1.6% vs 7.2%)。对于术中偶发，直径小于1cm，无头颈部放射照射史、甲状腺癌家族史等危险因素的微小癌，甲状腺一侧切除即可。

2. 转移淋巴结的处理

淋巴结转移在PTC患者中十分常见。5%～10%的患者在就诊时可触及淋巴结的肿大，超声检查的阳性率可达30%[12-14]。术后常规病理检查可在20%～50%的患者中发现淋巴结转移灶，更精细的病检可发现近90%的患者有微小病灶[15]。是否对甲状腺癌患者进行颈部淋巴结预防性切除一直存在争议。Wada等[16]研究显示，伴淋巴结转移的甲状腺癌患者复发率为16.3%，而未转移患者的复发率仅为0%。Ito等[17]也表明淋巴结转移患者疾病复发的风险较高。然而，关于淋巴结转移是否影响患者的生存期，以往文献的观点尚未统一。Eustatia-Rutten等[18]和Podnos等[19]的研究表明，伴淋巴结转移的甲状腺癌患者死亡风险较高；而Lundgeren等[20]在2006年对595例患者的回顾性研究却表明，两组患者的死亡风险无显著性差异。美国甲状腺协会在2006年《指南》[7]中提出，PTC应考虑行颈中央区预防性清扫，可改善患者的生存期，降低复发风险及死亡率，但此提法引起了较大争论。于是，美国甲状腺协会又作了以下修订[8]：“未分化型甲状腺癌可行颈中央区清扫，尤其较晚期肿瘤，小肿瘤、无侵润征象、无转移结节者(T1期或T2期)仅行甲状腺全切即可”。目前，制定更为合理的转移性淋巴结处理方案还有待进一步研究。

3. 颈中央区淋巴结清扫的选择

中央区淋巴结也称第六水平淋巴结，包括气管旁、甲状腺周围、环状软骨前淋巴结。这些淋巴结沿喉返神经走行，也常包绕下部甲状旁腺，是甲状腺癌转移的首站部位。约10%的甲状腺癌患者有肉眼可见的转移病变，而伴微小转移灶的患者可占32%～69%[21]。如果有肉眼可见的淋巴结转移，一般建议颈中央区淋巴结清扫，以防局部复发。但无肉眼可见的淋巴结转移患者，颈中央区淋巴结清扫与否对其局部复发风险无影响。

除肉眼可见的淋巴结肿大外，其他引起复发或不良预后的因素还包括肿瘤的甲状腺外浸润、高龄及不良的组织类型[22]。目前对这类患者的转移淋巴结处理方式尚缺乏相关研究，但预防性颈中央区淋巴结的清扫很可能使其受益。另外，BRAF基因突变的甲状腺癌患者具有较高的复发和淋巴结转移风险[23]。细针穿刺甲状腺活检技术的应用可协助外科医师术前评估患者的复发和转移风险，BRAF基因突变型患者将从范围较大的手术中获益。

颈中央区淋巴结切除的手术风险与甲状腺切除相同，包括喉返神经损伤、甲状旁腺功能低下及血肿等。喉返神经的损伤可能引起一过性或永久性声音嘶哑，后者的发生率为1%～3%，因此在进行中央区清扫时需要仔细分离和保护神经。术后一过性或永久性甲状旁腺功能减退的风险也较高，很多专家都认为颈中央区淋巴结清扫时很难原位保留甲状旁腺，故建议行甲状旁腺自体移植。

4. 侧颈部淋巴结病变的处理

术前已经确定甲状腺结节为癌性病变者进行仔细B超检查十分重要，可帮助确定手术所要切除的范围[7]。如果发现侧颈部淋巴结增大，应进一步行细针穿刺明确其性质，确定为转移灶的手术时一并切除[8]。目前大多数专家认为，PTC没有必要进行侧颈部的预防性切除，只要把术前检出淋巴结受累的相应间隙组织一起切除即可，且不需要过分仔细的在术中寻找淋巴结。有侧颈部淋巴结病变者，一旦受累的间隔组织切除了，可能在很多情况下就不需要Ⅱ至Ⅴ区的全部切除了。

5. 复发病灶的处理

PTC的复发率很高，术后随访就显得十分重要，可使复发病灶较早发现。复发淋巴结的切除可有效预防60%以上患者的再次复发[24]，并使约40%患者的Tg水平降低至可监测水平以下[25]。尽管二次手术的并发症发生率较高，但研究显示对经验丰富的术者来说，初次和二次手术的并发症发生风险无明显差异[25,26]。因此，若病理活检发现直径超过1cm的复发病灶建议积极手术切除，术前和术中应仔细进行影像学等检查，优化手术方式，预防并发症的发生。

放射性碘治疗

放射性碘治疗(Radioactive Iodine Treatment，RAIT)仍是目前甲状腺癌非手术治疗的主要方法。全身给予131I后，甲状腺组织特异性将其吸收，通过其释放出的高能β射线破坏癌细胞，但其疗效取决于组织摄取放射性碘的能力。通常DTC摄取放射性碘的能力较好，ATC常不吸收放射性碘。

放射性碘扫描用于摄碘能力较好的甲状腺癌患者术后残留或复发病灶的检测。若术后甲状腺残留组织过大，放射性碘主要聚集于残留组织内，很可能掩盖甲状腺外疾病，造成检测的敏感性降低。此外，131I显像后的相当一段时间，病灶或残留甲状腺组织对放射性碘的摄取能力缩减，因此，近年来学者们建议尽量避免治疗前的131I诊断剂量全身扫描或甲状腺吸碘测量[27]。当不能通过颈部超声精确估计甲状腺残留的程度，或检测结果可能改变放射性碘的治疗剂量时可于治疗前行甲状腺床的扫描，此时放射性碘的剂量应控制在1～3mCi[7]。

术后放射性碘治疗的目的是破坏残余的甲状腺内肿瘤或远处转移肿瘤和清除剩余甲状腺组织，便于进一步随访和治疗。许多回顾性研究表明，术后放射性碘治疗可显著减少滤泡性癌和Ⅱ期以上乳头状癌的复发率[28]。但是，也有研究显示其对DTC患者无明显益处。因此，对DTC低危患者是否于术后常规进行放射性碘治疗仍存在争议。目前一般主张对所有滤泡状癌和较晚期乳头状癌(肿瘤直径大于1.5cm、侵犯包膜或伴有淋巴结转移等)或伴残留癌灶的患者常规给予术后辅助放射性碘治疗。大多数指南中推荐以下患者行放射性碘消融治疗：Ⅲ、Ⅳ期(AJCC第6版)甲状腺癌患者；所有年龄在45岁以下的Ⅱ期甲状腺癌患者和多数年龄超过45岁的Ⅱ期甲状腺癌患者；部分高危的Ⅰ期甲状腺癌患者(如多发病灶、伴转移灶、颈外或血管侵袭或不良组织类型)[7]。10%的DTC患者可发生骨、脑、肺等颈外远处转移[29]。美国甲状腺癌协会的《指南》推荐有摄碘能力的颈外转移性甲状腺癌患者采用放射性碘治疗，新《指南》还指出，70岁以上患者的131I剂量不应超过200mCi[8]。

治疗前准备包括停用甲状腺激素3～6周，服用放射性碘前禁碘饮食1～2周。对于停用甲状腺激素后，TSH未能充分升高，或是伴有因甲状腺功能减退而使原有疾病严重恶化的患者，可考虑给予重组人TSH。治疗后诊断性碘扫描显示病灶部无碘摄取，表明碘消融治疗成功，131I剂量通常需30～300mCi[30]。低危患者30～100mCi便可达治疗目的。若有残留的微小病灶或病理显示肿瘤侵袭性强，131I剂量可增至100～200mCi[7]。

目前研究显示，放射性碘治疗的安全性较好。剂量相关的并发症包括急、慢性涎腺损伤和鼻泪管阻塞，严重的急性并发症很少。晚期并发症包括性腺功能减退和继发性恶性肿瘤。另外，尽管无明确证据显示接受放射性碘治疗的女性不孕、流产和先天畸形等的发生率较高，但仍建议在治疗一年后再考虑怀孕。

甲状腺素抑制治疗

左旋甲状腺素抑制治疗是甲状腺癌最基本的全身治疗手段。术后应用大剂量外源甲状腺素，抑制垂体分泌TSH，从而抑制TSH对甲状腺癌细胞增殖的刺激。有研究显示，TSH水平长期抑制的甲状腺癌患者，其疾病复发率降低、生存期延长。—般要求甲状腺素抑制剂量必须达到TSH低于0.1mIU/L水平[31]。但无证据表明，TSH浓度更低水平，例如低于0.01或0.001mIU/L更有利于抑制肿瘤生长，临床上也难以恒定地维持这么低的TSH浓度。

尽管TSH抑制(＜0.1mIU/L)治疗的益处毋庸置疑，但在临床应用中仍需权衡其带来的心房颤动及骨质疏松的风险，特别对绝经后女性患者。TSH抑制治疗的时间，目前也没有统一意见。一般对于Ⅰ、Ⅱ期患者，0.1mIU/L达5年以上即可减少甲状腺素的剂量，维持TSH在0.1～0.5mIU/L即可。对于Ⅲ、Ⅳ期的患者，要求长期维持TSH低于0.1mIU/L[7]。

分子靶向治疗

近年来，对甲状腺癌中一些蛋白激酶及生长因子生物学作用的研究取得了不小的进展，这为甲状腺癌的治疗提供了有效的分子靶点。此外，表观遗传学机制在甲状腺癌的发生发展中也发挥关键的作用，如DNA甲基化及组蛋白乙酰化等。

1. 甲状腺癌的分子靶点

异常激活的RAS→RAF→MEK→ERK1/2(MAPK)信号通路在甲状腺癌的发生发展中起到了至关重要的作用，并且与患者的不良预后密切相关[32]。MAPK信号通路是一个小GTP结合蛋白连接活化的酪氨酸激酶和胞浆蛋白激酶级联反应，属于高度保守的细胞信号途径[33]。该通路异常激活普遍存在于人类的恶性肿瘤中，也包括甲状腺癌[32]。首先RAS在细胞外信号刺激下，转化为激活型RAS(或者RAS基因发生基因突变导致自身激活)，激活的RAS磷酸化RAF，进而激活MEK及ERK，活化的ERK进入细胞核启动相应转录因子的转录。RAF激酶借此将细胞外信号转至细胞内，引起一系列的细胞反应，从而调控细胞的增殖、分化、调亡、转移等功能[33-35]。在甲状腺癌中，BRAF基因突变是引起MAPK信号通路异常激活的主要因素，特别是在PTC中，该突变在PTC中的平均发生率为45%，在ATC中为25%[36]。另外一个重要的基因是RET，该基因编码一种酪氨酸激酶受体超家族的跨膜蛋白。其5'端的跨膜区和胞内的酪氨酸激酶区可与不同来源的基因发生重排形成RET/PTC基因，成为PTC的特异性分子标志之一[37]。这类重排改变了RET基因的启动子，从而激活该基因。由于RET/PTC位于RAS激酶的上游，因而也可以通过激活MAPK信号通路来调控细胞的生长与分化，进而导致PTC的发生。除此之外，RET基因特异位点的突变可以增强RET蛋白的转化能力，激发酪氨酸激酶自动磷酸化，诱导甲状腺滤泡旁细胞过度增生以致形成MTC。研究表明，约95%的遗传性MTC和70%的散发性MTC是由RET基因突变引起[38,39]。

PI3K/Akt信号通路同样在甲状腺癌的发生发展中起到了关键的作用，是甲状腺肿瘤由低级到高级发展的主要动力。多种细胞外信号可介导PI3K/Akt信号通路，当PI3K被激活后，在质膜上磷酸化1,2磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)，产生第二信使3-磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，PIP3招募细胞内含有PH结构域的信号蛋白Akt和PDK1，促使PDK1磷酸化Akt蛋白并将其激活，从而调节细胞的增殖和存活，还与细胞的侵袭转移行为密切相关。PI3K/Akt信号通路的活性能够被PTEN负调节，该分子分别从PIP3的3'和5'去除磷酸而将其转变成PI(4,5)P2和PI(3,4)P2而降解。因此，PTEN被认为是一种重要的抑癌基因[40]。目前已在广泛的人类肿瘤谱中发现其结构的改变，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌及胰腺癌等。该基因的缺失在FTC中的平均发生率为7%，在ATC中发生率为12%～50%。此外，研究发现在甲状腺癌，特别是FTC和ATC中，发生如RAS基因突变、PIK3CA基因突变与扩增等的遗传变异均可引起PI3K/Akt信号通路的激活[41-43]。

酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinases，RTKs)是最早一批被发现与肿瘤发生相关的激酶[44]。在甲状腺癌中发现不同的RTKs由于基因突变或基因组扩增而导致的过度表达或过度激活[45]，如表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子(VEGFR)、干细胞因子受体(SCFR或KIT)及肝细胞生长因子受体(HGFR或MET)等。在肿瘤细胞中，通过RTKs激活并协同作用的两大信号通路分别是MAPK及PI3K/Akt信号通路，被激活的信号通路随后调节细胞的存活、增殖、迁移和凋亡等许多的生物学过程，最终导致肿瘤的形成。

启动子区的过度甲基化导致抑癌基因失活是人类肿瘤所具有的共同特征之一，也是肿瘤发生的早期事件[46]。同样，在甲状腺癌中一些肿瘤抑制基因的启动子区也发生了过度甲基化，导致其表达沉默[46,47]。另外，一些甲状腺癌患者对放射性碘治疗不敏感或完全失去吸收能力，这与一些甲状腺特异基因的表达缺失密切相关，主要包括NIS、TSHR、Tg、TPO等，表观遗传机制在其中发挥了更为重要的作用[48]。因为表观遗传修饰是可逆的，所以针对表观遗传学相关靶点设计的一些小分子药物对于治疗这类疾病十分重要，如组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。

2. 分子靶向治疗药物

针对蛋白激酶的特点可以设计出用于治疗癌症的药物，这些药物包括针对激酶配体或受体本身的抗体，或是针对激酶胞内结构域的小分子化学抑制剂。人类基因组中，大约包含了500多种蛋白激酶，提供了丰富的药物靶点资源用于抗肿瘤药物的开发。目前已有多种治疗甲状腺癌的分子靶向药物进入临床试验阶段，主要有以下几种：

莫替沙尼(Motesanib，AMG706)是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，可抑制VEGFE、PDGFR及KIT[49]。I期临床研究显示，6例接受该药物治疗的晚期甲状腺癌患者(5例DTC和1例MTC)中3例的肿瘤体积变小，病情得到部分缓解[50]。于是针对进展期DTC和MTC患者的Ⅱ期临床试验迅速展开。在接受该药物治疗的93位进展期DTC患者中，14%的患者病情得以部分缓解，35%的患者病情至少稳定24周，平均无进展生存期为40周[51]。在接受该药物治疗的91位进展期MTC患者中，只有2%的患者病情得以部分缓解，47%的患者病情至少稳定24周[52]。研究发现，MTC患者的最大血药浓度比已经报道的其他实体肿瘤的最大血药浓度要低，这可能是其治疗效果不好的主要因素之一。这类药物的毒副作用，包括疲劳、恶心、腹泻及高血压等。

索拉非尼(Sorafenib，BAY 43-9006)是一种口服多激酶抑制剂，一方面通过与BRAF激酶区结合，阻断RAF激酶信号传导途径；另一方面通过抑制VEGFR和PDGFR等，阻止肿瘤新生血管的生成。该药物在晚期甲状腺癌Ⅱ期临床上取得了新的突破[53]。30例甲状腺癌转移患者中，95%患者的甲状腺球蛋白水平显著降低，平均降幅达70%，53%患者的病情稳定长达14～89周，平均无进展生存时间长达79周，23%的患者取得了长达14～89周的部分缓解，病情好转。该药物的毒副作用包括，手足综合征、皮疹、疲劳、腹泻及高血压等。

AZD6244(ARRY-142886)是一种口服的小分子MEK激酶抑制剂，可阻断MAPK信号通路。I期临床研究显示，该药物能稳定甲状腺癌患者的病情达到5个月之久，目前正进行Ⅱ期临床试验[54]。皮疹是其主要的毒副作用。此外，该药物显示出一定的遗传变异依赖性[55]。简单地说，一些甲状腺癌细胞由于发生某种MAPK信号通路相关的遗传变异而对AZD6244非常敏感，相反则对该药物不敏感[56]，这种特性为恶性肿瘤的个体化治疗提供了有力的分子依据。

哌立福辛(Perifosine)是一种新型烷基磷脂，靶向多个信号转导途径，特别是可作为Akt的抑制剂，阻断PI3K/Akt信号通路[57]。该药物在其他恶性肿瘤中已进入Ⅱ或Ⅲ期临床试验阶段，且毒副作用较小。目前，在甲状腺癌中尚无临床试验。然而，体内与体外的实验均证实该药物能很好地抑制甲状腺肿瘤的生长。该药也具有一定的遗传依赖性，例如甲状腺癌细胞具有某些PI3K/Akt相关的遗传变异就会对该药物敏感，反之就不敏感[58]。

伏林司他(Vorinostat,SAHA)是抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的新型抗癌药物。最近一项研究显示该药物能很好地恢复由于表观遗传机制而表达沉默的基因表达，包括一些甲状腺特异基因的表达，如NIS、TSHR、Tg、TPO等，这些甲状腺特异基因与甲状腺癌患者的放射性碘治疗密切相关[59]。同时还发现，该药物与其他抗肿瘤药物，如MEK、Akt、mTOR抑制剂等联合使用时，将会进一步提高这些甲状腺特异基因的表达及对放射性碘的吸收。因此，在使用该药物的同时结合其他抗肿瘤药物或放射性碘治疗，将有可能成为一种有效的甲状腺癌治疗方案。

总之，外科手术是甲状腺癌治疗的主要手段，但需酌情选择恰当的术式，既要彻底清除病灶，又要避免不必要的过度治疗。术后放射性碘治疗可破坏残余的甲状腺内肿瘤或远处转移肿瘤并清除剩余的甲状腺组织。术后维持患者TSH较低水平有利于降低疾病复发率、延长生存期。此外，分子靶向治疗开辟了对难治性甲状腺癌治疗的新途径。由于ATC等晚期甲状腺癌很难彻底切除，且部分肿瘤不摄取放射性碘，对化疗不敏感，因而分子靶向治疗有望成为晚期甲状腺癌治疗的发展方向之一。但目前仅能达到延缓发展，不能达到治愈效果。

[1] McNeil C. Annual cancer statistics report raises key questions[J].Journal of the National Cancer Institute, 2006, 98(22): 1598-1599.

[2] Jemal A, Siegel R, Xu J. Cancer statistics, 2010. CA[J]. A Cancer Journal for Clinicians, 2010: 60.

[3] 敖小凤,高志红.甲状腺癌流行现状研究进展[J].中国慢性病预防与控制, 2008, 16(002): 217-219.

[4] Nikiforova MN, Nikiforov YE. Molecular genetics of thyroid cancer:implications for diagnosis, treatment and prognosis[J]. Expert review of molecular diagnostics, 2008, 8(1): 83-95.

[5] Nikiforov YE. Thyroid carcinoma: molecular pathways and therapeutic targets[J]. Modern pathology, 2008, 21: S37-S43.

[6] Kleihues P, Sobin LH. World Health Organization classification of tumors[J]. Cancer, 2000, 88(12): 2887-2887.

[7] Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer:The American Thyroid Association Guidelines Taskforce[J]. Thyroid,2006, 16(2): 109-142.

[8] Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J]. Thyroid, 2009, 19(11):1167-1214.

[9] Udelsman R, Shaha AR. Is total thyroidectomy the best possible surgical management for well-differentiated thyroid cancer[J]? the Lancet Oncology, 2005, 6(7): 529-531.

[10] Bilimoria KY, Bentrem DJ, Ko CY, et al. Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer[J]. Annals of surgery, 2007,246(3): 375.

[11] Stavrakis AI, Ituarte PH, Ko CY, et al. Surgeon volume as a predictor of outcomes in inpatient and outpatient endocrine surgery[J]. Surgery,2007, 142(6): 887-899.

[12] Grubbs EG, Evans DB. Role of lymph node dissection in primary surgery for thyroid cancer[J]. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 2007, 5(6): 623-630.

[13] Kim E, Park JS, Son KR, et al. Preoperative diagnosis of cervical metastatic lymph nodes in papillary thyroid carcinoma: comparison of ultrasound, computed tomography, and combined ultrasound with computed tomography[J]. Thyroid, 2008, 18(4): 411-418.

[14] Stulak JM, Grant CS, Farley DR, et al. Value of preoperative ultrasonography in the surgical management of initial and reoperative papillary thyroid cancer[J]. Archives of Surgery, 2006, 141(5): 489.

[15] Qubain SW, Nakano S, Baba M, et al. Distribution of lymph node micrometastasis in pN0 well-differentiated thyroid carcinoma[J].Surgery, 2002, 131(3): 249-256.

[16] Wada N, Suganuma N, Nakayama H, et al. Microscopic regional lymph node status in papillary thyroid carcinoma with and without lymphadenopathy and its relation to outcomes[J]. Langenbeck's Archives of Surgery, 2007, 392(4): 417-422.

[17] Ito Y, Tomoda C, Uruno T, et al. Preoperative ultrasonographic examination for lymph node metastasis: usefulness when designing lymph node dissection for papillary microcarcinoma of the thyroid[J].World Journal of Surgery, 2004, 28(5): 498-501.

[18] Eustatia-Rutten CFA，Corssmit EPM，Biermasz NR, et al. Survival and death causes in differentiated thyroid carcinoma[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006, 91(1): 313-319.

[19] Podnos YD, Smith D, Wagman LD, et al. The implication of lymph node metastasis on survival in patients with well-differentiated thyroid cancer[J]. The American Surgeon, 2005, 71(9): 731-734.

[20] Lundgren CI, Hall P, Dickman PW, et al. Clinically significant prognostic factors for differentiated thyroid carcinoma[J]. Cancer,2006. 106(3): 524-531.

[21] Shindo M, Wu JC, Park EE, et al. The importance of central compartment elective lymph node excision in the staging and treatment of papillary thyroid cancer[J]. Archives of Otolaryngology Head and Neck Surgery, 2006, 132(6): 650.

[22] Ito Y, Higashiyama T, Takamura Y, et al. Risk factors for recurrence to the lymph node in papillary thyroid carcinoma patients without preoperatively detectable lateral node metastasis: validity of prophylactic modified radical neck dissection[J]. World journal of surgery, 2007, 31(11): 2085-2091.

[23] Elisei R, Ugolini C, Viola D, et al. BRAFV600E mutation and outcome of patients with papillary thyroid carcinoma: a 15-year median follow-up study[J]. Journal of Clinical Endocrinology &Metabolism, 2008, 93(10): 3943-3949.

[24] Uruno T, Miyauchi A, Shimizu K, et al. Prognosis after reoperation for local recurrence of papillary thyroid carcinoma[J]. Surgery today,2004, 34(11): 891-895.

[25] Schuff KG, Weber SM, Givi B, et al. Efficacy of nodal dissection for treatment of persistent/recurrent papillary thyroid cancer[J]. The Laryngoscope, 2008, 118(5): 768-775.

[26] Alvarado R, Sywak MS, Delbridge L, et al. Central lymph node dissection as a secondary procedure for papillary thyroid cancer: Is there added morbidity[J]? Surgery, 2009, 145(5): 514-518.

[27] Hilditch TE, Dempsey MF, Bolster AA, et al. Self-stunning in thyroid ablation: evidence from comparative studies of diagnostic131I and123I[J]. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging,2002, 29(6): 783-788.

[28] Samaan NA, Schultz PN, Hickey RC, et al. The results of various modalities of treatment of well differentiated thyroid carcinomas: a retrospective review of 1599 patients[J]. Journal of Clinical Endocrinology& Metabolism, 1992, 75(3): 714-720.

[29] Dinneen SF, Valimaki MJ, Bergstralh EJ, et al. Distant metastases in papillary thyroid carcinoma: 100 cases observed at one institution during 5 decades[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,1995, 80(7): 2041-2045.

[30] Rosario PWS, Reis JS, Barroso AL, et al. Efficacy of low and high131I doses for thyroid remnant ablation in patients with differentiated thyroid carcinoma based on post-operative cervical uptake[J]. Nuclear Medicine Mommunications, 2004, 25(11): 1077.

[31] Biondi B, Filetti S, Schlumberger M. Thyroid-hormone therapy and thyroid cancer: a reassessment[J]. Nature Reviews Endocrinology,2005, 1(1): 32-40.

[32] DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, et al. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of Endocrine Organs[M]. Lyon: IARC Press, 2004.

[33] Xing M. BRAF mutation in papillary thyroid cancer: pathogenic role,molecular bases, and clinical implications[J]. Endocr Rev, 2007, 28:742-762.

[34] Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer[J]. Nature, 2002, 417: 949-954.

[35] Cohen Y, Xing M, Mambo E, et al. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma[J]. J Natl Cancer Inst, 2003, 95: 625-627.

[36] Xing M, Westra WH, Tufano RP, et al. BRAF mutation predicts a poorer clinical prognosis for papillary thyroid cancer[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90: 6373-6379.

[37] Grieco M, Santoro M, Berlingieri MT, et al. PTC is a novel rearranged form of the ret proto-oncogene and is frequently detected in vivo in human thyroid papillary carcinomas[J]. Cell, 1990, 60: 557-563.

[38] Leboulleux S, Baudin E, Travagli JP, et al. Medullary thyroid carcinoma[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2004, 61: 299-310.

[39] de Groot JW, Links TP, Plukker JT, et al. RET as a diagnostic and therapeutic target in sporadic and hereditary endocrine tumors[J].Endocr Rev, 2006, 27: 535-560.

[40] Vivanco I, Sawyers CL. The phosphatidylinositol 3-Kinase AKT pathway in human cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2002, 2: 489-501.

[41] Hou P, Liu D, Shan Y, et al. Genetic alterations and their relationship in the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway in thyroid cancer[J].Clin Cancer Res, 2007, 13: 1161-1170.

[42] Kondo T, Ezzat S, Asa SL. Pathogenetic mechanisms in thyroid follicular-cell neoplasia[J]. Nat Rev Cancer, 2006, 6: 292-306.

[43] Wang Y, Hou P, Yu H, et al. High prevalence and mutual exclusivity of genetic alterations in the phosphatidylinositol-3-kinase/akt pathway in thyroid tumors[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92: 2387-2390.

[44] Gschwind A, Fischer OM, Ullrich A. The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy[J]. Nat Rev Cancer, 2004,4: 361-370.

[45] Liu Z, Hou P, Ji M, et al. Highly prevalent genetic alterations in receptor tyrosine kinases and phosphatidylinositol 3-kinase/akt and mitogen-activated protein kinase pathways in anaplastic and follicular thyroid cancers[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93: 3106-3116.

[46] Herman JG, Baylin SB. Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation[J]. N Engl J Med, 2003, 349: 2042-2054.

[47] Hoque MO, Rosenbaum E, Westra WH, et al. Quantitative assessment of promoter methylation profiles in thyroid neoplasms[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90: 4011-4018.

[48] Xing M. Gene methylation in thyroid tumorigenesis[M]. Endocrinology,2007, 148: 948-953.

[49] Polverino A, Coxon A, Starnes C, et al. AMG 706, an oral, multikinase inhibitor that selectively targets vascular endothelial growth factor,platelet-derived growth factor, and kit receptors, potently inhibits angiogenesis and induces regression in tumor xenografts[J]. Cancer Res, 2006, 66: 8715-8721.

[50] Rosen LS, Kurzrock R, Mulay M, et al. Safety, pharmacokinetics, and efficacy of AMG 706, an oral multikinase inhibitor, in patients with advanced solid tumors[J]. J Clin Oncol, 2007, 25: 2369-2376.

[51] Sherman SI, Wirth LJ, Droz JP, et al. Motesanib diphosphate in progressive differentiated thyroid cancer[J]. N Engl J Med, 2008, 359:31-42.

[52] Schlumberger MJ, Elisei R, Bastholt L, et al. Phase II study of safety and efficacy of motesanib in patients with progressive or symptomatic,advanced or metastatic medullary thyroid cancer[J]. J Clin Oncol,2009, 27: 3794-3801.

[53] Gupta-Abramson V, Troxel AB, Nellore A, et al. Phase II trial of sorafenib in advanced thyroid cancer[J]. J Clin Oncol, 2008, 26: 4714-4719.

[54] Yeh TC, Marsh V, Bernat BA, et al. Biological characterization of ARRY-142886 (AZD6244), a potent, highly selective mitogenactivated protein kinase kinase 1/2 inhibitor[J]. Clin Cancer Res, 2007,13: 1576-1583.

[55] Adjei AA, Cohen RB, Franklin W, et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral, small-molecule mitogen-activated protein kinase kinase 1/2 inhibitor AZD6244 (ARRY-142886) in patients with advanced cancers[J]. J Clin Oncol, 2008, 26: 2139-2146.

[56] Leboeuf R, Baumgartner JE, Benezra M, et al. BRAFV600E mutation is associated with preferential sensitivity to mitogen-activated protein kinase kinase inhibition in thyroid cancer cell lines[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93: 2194-2201.

[57] Gills JJ, Dennis PA. Perifosine: update on a novel Akt inhibitor[J].Curr Oncol Rep, 2009, 11: 102-110.

[58] Liu D, Hou P, Liu Z, et al. Genetic alterations in the phosphoinositide 3-kinase/Akt signaling pathway confer sensitivity of thyroid cancer cells to therapeutic targeting of Akt and mammalian target of rapamycin[J]. Cancer Res, 2009, 69: 7311-7319.

[59] Hou P, Bojdani E, Xing M. Induction of thyroid gene expression and radioiodine uptake in thyroid cancer cells by targeting major signaling pathways[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95: 820-828.