抗肝纤维化的中药有效成分及其作用机制研究进展

孙 蕾，邓华平，席忠新，李 霞，孙连娜(1. 福建中医药大学药学院，福建 福州 350108；. 第二军医大学药学院，上海 00433)

国家重大新药创制专项(2009ZX09502-021).

孙 蕾(1987-)，女，硕士研究生. E-mail:redbacklei@163.com.

孙连娜.Tel:(021)81871308，E-mail:sssnmr@yahoo.com.cn.

抗肝纤维化的中药有效成分及其作用机制研究进展

孙 蕾1,2，邓华平1,2，席忠新2，李 霞2，孙连娜2
(1. 福建中医药大学药学院，福建 福州 350108；2. 第二军医大学药学院，上海 200433)

肝纤维化是多数慢性肝病所共有的病理特征，肝纤维化逐步发展形成肝硬化，最终导致肝癌。本文将近年报道的具有抗HF作用的中药有效成分作简单综述，归纳为黄酮类、生物碱类、萜类、酚类化合物，并总结了各类有效成分抗HF的作用机制，为深入开展中药抗HF的研究提供一定的参考。

抗肝纤维化；中药有效成分；作用机制

肝病在我国发病率极高，是严重危害人们健康的常见病之一。肝病以各种致病因子引起肝脏损伤和炎症为起点，肝组织自身修复过程形成肝纤维化(hepatic fibrosis, HF)，HF继续恶化导致肝硬化甚至肝癌。“肝炎-肝纤维化-肝硬化-肝癌”，这一链条已被认为是各种慢性肝病导致严重后果的共同途径。而研究报道HF是可以逆转的[1,2]，只要能够减缓或阻止HF的发生，就可以减轻或治愈肝脏损伤病理进程，因此HF的治疗是切断这一链条的有效手段，对肝病领域的研究具有深远意义。近年来，国内外对HF的治疗重视程度越来越高， 利用中药有效成分治疗HF方面也取得了显著成绩，本文就按中药化学成分的结构类别及其作用机制作一简单综述。

1 黄酮类

1.1黄酮

1.1.1黄芩苷 黄芩苷(baicalin)是从唇形科植物黄芩ScutellariabaicalensisGeorgi根中分离出来的一种黄酮类化合物。黄芩苷对CCl4导致的小鼠亚急性HF有保护作用，可明显降低CCl4导致升高的肝脏系数，如血清丙氨酸转氨酶ALT、谷草转氨酶AST及肝脏羟脯氨酸Hyp的含量[3]，其作用机制可能是通过抑制TGF-β1的表达而发挥抗HF作用[4]。另有研究报道黄芩苷对抗结核病药物引起的小鼠肝损伤也具有保护作用，其作用机制可能与抑制TNF-α蛋白表达有关[5]。

1.1.2灯盏花素 灯盏花素(breviscapine)是菊科植物灯盏细辛Erigeronbreviscapus(Vant.) Hand.-Mazz.中分离得到的黄酮类成分，主要为灯盏乙素(野黄芩苷)，还有少量的灯盏甲素[6]。灯盏花素体外对大鼠肝星状细胞 HSC无直接细胞毒作用，但能抑制TGF-β1诱导的 HSC激活增殖、透明质酸HA、层粘连蛋白LN、I型胶原分泌。体内能抑制CCl4诱导的大鼠血清ALT和AST升高，超氧化物歧化酶SOD降低，并降低肝脏Hyp、胶原、丙二醛MDA及TGF-β1含量。说明灯盏花素抗HF机制可能是通过增加抗氧化防御系统和阻止TGF-β1表达实现的[7]。

1.2二氢黄酮 橙皮苷(hesperidin)主要存在与芸香科柑桔属植物的果皮中，属于二氢黄酮苷，具有抗炎、抗脂质过氧化等作用[8,9]，橙皮苷抗大鼠HF的体内实验研究显示，橙皮苷对CCl4所致的大鼠化学性肝损伤有一定的保护作用，降低血清AST、ALT、HA、LN、III型前胶原肽等水平，降低肝匀浆MDA水平，升高SOD水平，抑制肝组织中TGF-β1mRNA的表达，显示其作用机制可能与抗机体脂质过氧化、调节TGF-β1的产生有关[10]。

1.3其他黄酮类 水飞蓟素(silymarin )是从菊科植物水飞蓟Silybummarianum(Linn.) Gaertn.果实中提取的一类黄酮木脂素类成分，由二氢黄酮醇与苯丙素衍生物缩合而成，包括4个同分异构体，其中起药理作用的主要是水飞蓟宾。水飞蓟素具有清除活性氧、抗脂质过氧化、维持细胞膜的流动性、保护肝细胞膜、促进肝细胞修复、再生等作用[11]。研究表明水飞蓟素可以减轻CCl4和酒精对小鼠肝脏的损伤，降低血清AST、ALT水平，降低肝组织TGF-β1、平滑肌肌动蛋白α-SMA和I型胶原 mRNA 的表达，说明水飞蓟素可能是通过降低TGF-β1表达，抑制HSC的激活、ECM的产生和蓄积来发挥抗HF作用的[12,13]。

2 生物碱类

2.1苦参碱和氧化苦参碱 苦参碱(matrine)和氧化苦参碱(oxymatrine)是从豆科植物苦参SophoraflavescesAit.的干燥根中提取得到的生物碱类成分，属于喹诺里西啶类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等生物活性。临床研究证实苦参具有抗HF的作用[14]，而苦参碱和氧化苦参碱作为苦参的生物碱成分，其抗HF功效也有研究报道。研究显示苦参碱体外能促进大鼠HSC凋亡，对单纯激活状态以及血小板衍生因子PDGF作用下的HSC迁移、增殖均有抑制作用，但不能促进PDGF作用下的HSC的凋亡[15]，其作用机制需要进一步探讨。氧化苦参碱对CCl4造成的大鼠HF，其机制能明显降低金属蛋白酶抑制因子TIMP-1的表达，对α-SMA的表达没有明显抑制作用，表明氧化苦参碱是通过降低TIMP-1的表达、抑制胶原的合成来发挥抗HF作用的[16]。临床观察氧化苦参碱对慢性乙型肝炎引起的HF治疗，能明显降低肝纤维化HA、LN及胶原等指标，结果显示它是通过降低TGF-β1、TNF-α，升高IL-10水平来发挥作用的[17]。

2.2汉防己甲素 汉防己甲素(tetrandrine)属于双苄基异喹啉类化合物，从防己科植物粉防己StephaninatetrandraS. Moore根中分离得到，临床上可用于肝纤维化、肝门脉高压、心肌纤维化等[18]。汉防己甲素体外能降低大鼠HSC细胞IκBα磷酸化及细胞粘附分子-1 mRNA的表达、α-SMA诱导的TGF-β1表达、胶原沉积；降低DMN诱导的大鼠肝损伤模型中AST、ALT水平，其作用机制为抑制TNF-α介导的NFκB表达以及α-SMA的表达[19]。

2.3川芎嗪 川芎嗪(tetramethylpyrazine)是由伞形科藁本属植物川芎LingustincumchuanxiongHort.根茎中提取而来，为吡嗪类生物碱，目前国内外对川芎嗪防治HF的研究取得了较大进展。临床应用川芎嗪，能降低肝纤维化的ALT、AST、ECM等指标，改善肝功能[20]。实验研究表明，对大鼠HSC的增殖和活化的细胞因子及细胞内多种信号转导通道均有抑制作用，如TGF-β/Smads、PDGF/MAPK、整合素/FAK等[21]，并且通过消除自由基、抗脂质过氧化及抑制成纤细胞分裂增殖来对抗大鼠组织损伤[22]，说明川芎嗪抗HF的作用机制为抑制HSC的增殖和活化。

3 萜类

3.1倍半萜 青蒿琥酯(artesunate)是青蒿素的水溶性衍生物，青蒿素是从菊科植物黄花蒿ArtemisiaannuaLinn.中分离得到的倍半萜内酯，临床上主要用于抗疟治疗。近来研究表明，青蒿琥酯对化学性、免疫性HF均有一定的抑制作用。青蒿琥酯能抑制小鼠HF肝组织中细胞核抗原(PCNA)的表达，抑制细胞周期蛋白依赖性激酶CDKs的作用，使细胞停留于G1-s间停止增殖，然后通过激活细胞凋亡途径，促使细胞凋亡的发生，从而恢复凋亡和增生的平衡态，起到抗HF的作用[23]。研究显示，青蒿琥酯能明显降低CCl4造成的小鼠肝损伤组织中I、III型胶原的表达[24]。此外，体内外考察青蒿琥酯对大鼠免疫性HF的作用，结果显示青蒿琥酯能降低大鼠肝组织中Hyp的含量和α-SMA、TGF-β1mRNA的表达，同时能抑制HSC-T6的I型胶原 mRNA的表达[25]，由此说明青蒿琥酯是通过促进ECM降解、HSC凋亡来发挥抗HF作用的。

3.2二萜 蓝萼甲素(glaucocalyxin A)最早从唇形科香茶菜属蓝萼香茶菜Rabdosiajaponica(Burm. f.) Hara中分离得到，属于二萜类成分。蓝萼甲素作为蓝萼香茶菜中的主要成分，具有抗肿瘤、促进白细胞凋亡等作用[26,27]。蓝萼甲素对CCl4造成的小鼠肝HF模型，能抑制α-SMA、I型胶原mRNA表达、HSC增殖迁移，阻断Akt/mTOR/p7OS6K通道，降低Smad2/Smad3磷酰化诱发的TGF-β表达[28]，其作用机制为抑制HSC的活化增殖及ECM沉积。

3.3四环三萜

3.3.1葫芦素B 葫芦素B(cucurbitacin B)是一类高度氧化的四环三萜类化合物，存在于葫芦科及其它科属多种植物中，可保护肝损伤，主要用于肝病治疗。对于日本血吸虫病引起的小鼠HF，葫芦素B能减轻HF程度，显著提高肝组织中SOD活性、降低MDA含量及I、III型胶原的表达水平，其作用机制为抑制HF组织中血管内皮生长因子(VEGF)表达，降低肝组织氧化应激水平而发挥抗血吸虫HF作用[29]。

3.3.2三七总皂苷 三七总皂苷(total saponins of panax notognseng, PNS)是五加科人参属植物三七Panaxnotoginseng(Burkill) F. H. Chen ex C. H. Chow的主要有效活性成分，主要成分为人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1以及三七皂苷R1，属于四环三萜类化合物。研究表明，三七总皂苷能减轻CCl4造成的小鼠HF程度，作用机理可能与降低血清中TGF-β1及IL-1的水平有关[30]。另外从mRNA水平观察，三七总皂苷能抑制HF大鼠I型胶原的合成及TGF-β的表达，显示作用机制也与TGF-β含量有关[31]。

3.4五环三萜

3.4.1熊果酸和齐墩果酸 熊果酸(ursolic Acid)又名乌索酸、乌苏酸，广泛分布于植物中，并首次从杜鹃科杜鹃属植物熊果Arctostaphylosuva-ursi(L.) Spreng. 中分离得到。通过DMN诱导的大鼠肝纤维化模型，观察熊果酸对肝组织中TGF-β1mRNA、TGF-β1蛋白及α-SMA蛋白表达的影响，结果显示熊果酸组肝细胞坏死和纤维组织增生明显减轻，TGF-β1蛋白、TGF-β1mRNA及α-SMA蛋白较表达明显降低，说明其抗HF的机制可能与降低TGF-β1表达, 抑制HSC的激活有关[32]。同属于五环三萜类的化合物齐墩果酸(oleanolic acid)，临床上对于急性黄疸型肝炎、慢性病毒性肝炎和HF也有较好的治疗作用。

3.4.2甘草皂苷 甘草皂苷(glycyrrhizin)是甘草GlycyrrhizauralensisFisch.的主要成分，又称甘草酸、甘草甜素，具有保肝、抗炎、抗氧化等作用[33]。通过CCl4诱导的大鼠HF模型研究显示，甘草皂苷不能直接抑制TGF-β和Smad3蛋白基因表达，而是通过增强Smad7与TGF-β信号通路中的Smad2/3结合来阻止TGF-β传导，同时抑制I型胶原mRNA来减少I型胶原生成，抑制HSC激活而发挥抗HF作用[34]。

3.4.3柴胡皂苷D 柴胡皂苷D(saikosaponin D)为伞形科植物柴胡BupleurumchinenseDC.根中分离的到的三萜类化合物，具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤等药理作用。国内外对其抗HF作用研究比较多：有学者分别从病理生理学及分子水平考察了柴胡皂苷D对大鼠HF的作用，显示出较强的抗HF作用，其作用机制为下调TNF-α、IL-6 及 NF-κB基因的表达，降低I-κBα的活性达到抗HF目的[35]；柴胡皂苷D能减少I型胶原沉积，降低血清ALT水平及DMN诱导的肝损伤中TGF-β1的表达，同时还能减轻氧化应激造成的肝损伤[36]。由此可见，柴胡皂苷D抗HF功效是通过保护肝细胞来实现的。

4 酚类

4.1丹酚酸 丹酚酸(salvianolic acid)是唇形科鼠尾草属植物丹参SalviamiltiorrhizaBunge的水溶性有效成分，含有多个酚羟基，所以具有较强的抗氧化活性。研究显示，丹酚酸B无论是对体外大鼠HSC模型还是体内HF模型，抗HF效果都非常明显，其作用机制与抗脂质过氧化密切相关，通过抑制NADPH氧化酶的活性来降低HSC中PDGF诱导的活性氧生成[37]。另外，丹酚酸B还可以通过阻断HSC中ERK和MAPK通道来发挥抗HF作用，可以抑制以上两个通道中酶的磷酸化，无论是否由TGF-β1诱导的肌细胞增强因子2，都能抑制其表达[38]。

4.2表没食子儿茶素没食子酸酯 表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是绿茶提取物茶多酚中量最多的一种生物活性成分，具有非常强的抗氧化作用，近期研究发现EGCG具有抗炎和抗HF的作用[39]。EGCG能降低CCl4诱导的大鼠肝纤维化引起的血清AST、ALT、Hyp水平，抑制PDGF、IGF-1R、α-SMA的表达，显示EGCG是通过抑制细胞因子PDGF、IGF-1R的表达来发挥抗HF作用的[40]。

4.3白藜芦醇 白藜芦醇(resveratrol)是植物次生代谢产物，属于非黄酮类的多酚，首次在毛叶藜芦Veratrumgrandiflorum(Maxim.) Loes. f.根中分离得到，并存在于葡萄科、百合科、豆科等70多种植物中，是一种天然抗氧化物质。研究表明，白藜芦醇对于CCl4造成的大鼠HF，能降低其血清AST、ALT含量以及胶原生成，其作用机制为抑制NF-κB和TGF-β表达[41]。

4.4花青苷 花青苷(anthocyanins)是一类以黄酮核为基础的类黄酮，结构特点是C环无羰基，属于多酚类化合物，广泛存在于植物的细胞液中。研究表明花青苷具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤的药理活性。紫甘薯块根中的花青苷相对较稳定，且有明显的保肝作用[42]，对DMN造成的大鼠HF模型，可抑制TGF-β1、PDGF-β、TNF-α基因的表达，降低α-SMA、胶原的合成[43]。

4.5姜黄素 姜黄素(curcumin)是从姜科植物姜黄、莪术、郁金等根茎中提取而来，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤等功效。目前，国内外对姜黄素的抗HF研究比较多，其抗HF的作用机制也比较明确，CCl4造成的大鼠HF体内外模型研究表明，姜黄素通过多种途径预防和治疗HF[44]：影响肝HSC的活化、增殖及凋亡，作用机制是诱导PPAR-γ激活，抑制TGF-β1、PDGF-BB及其受体β1、ERK1的表达；抑制ECM的产生，促进其降解，作用机制除了与TGF-β1、PPAR-γ有关，还可能通过抑制结缔组织生长因子(CTGF)来抑制ECM的合成；抗肝损伤作用，作用机制是通过抑制HSC氧化应激脂质过氧化来发挥作用[45, 46]。

5 小结

综上所述，中药活性成分用于HF的治疗中，保护肝细胞和消除肝纤维化诱因是前提。文中提到的酚类成分具有强抗氧化性，对于HF的治疗基本体现在抗氧化应激、保护肝细胞方面；而对于已经成形的HF而言，其作用靶标主要是HSC，治疗原则是抑制其活化增殖、促进凋亡。HSC的生长既是肝组织中细胞因子TGF-β1、PDGF等作用的结果，又与ECM、胶原堆积有关。黄酮类成分大多可抑制TGF-β1合成，从而下调HSC活化，生物碱与萜类抑制细胞因子表达的同时，还可以调节细胞内一系列酶的表达，从而促进ECM降解。肝成纤维化是一个复杂的过程，对于HF的治疗要符合多环节、多靶点的原则，以中医药理论为指导的天然药物不仅来源广泛、种类丰富，而且具有多环节、多靶点作用的特点，在治疗HF方面具有独特优势，上述研究结果为中药用于肝纤维化的治疗提供了理论依据。

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AdvancesinactiveingredientsandactionmechanismofTCMintreatmentofhepaticfibrosis

SUN Lei1,2, DENG Hua-ping1,2, XI Zhong-xin2, LI Xia2, SUN Lian-na2
(1. School of Pharmacy, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350108, China；2. School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

Hepatic fibrosis was the common feature of pathology in almost all patients with chronic liver injury, which led to cirrhosis gradually and liver cancer ultimately. The anti-hepatic fibrosis active ingredients from TCM, including flavones, alkaloids, terpenes and phenols compounds were reviewed with the action mechanism in this paper, which could provide some references for the further study about the anti-hepatic fibrosis of TCM.

hepatic fibrosis; active ingredients of TCM; action mechanism

R287

A

1006-0111(2012)02-0092-05

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.02.004

2011-09-02

[修回日期] 2011-12-21