重视高同型半胱氨酸血症在慢性肾脏病患者心血管并发症中的作用

侯凡凡 王 骏

流行病学调查显示全世界人口中有近10%慢性肾脏病(CKD)患者。心血管疾病(CVD)则是发病率最高的慢性非传染性疾病，2005年全球近1 700万人死于 CVD。CKD患者是CVD的高危人群，美国肾脏病数据系统(USRDS)统计显示CKD患者中CVD的发生率为普通人群的10～30倍。CKD早期CVD发生率已增高，终末期肾脏病(ESRD)患者CVD发生率则更高。我国五个地区共1 239例CKD患者流行病学调查显示，轻中度肾小球滤过率(GFR)降低的患者CVD发生率明显高于普通人群。针对ESRD患者CVD发病情况，南方医院联合国内多家单位完成的China Collaborative Study on Dialysis(CCSD)研究显示，57%的透析患者存在CVD。

导致CVD的传统危险因素如糖尿病、高血压、吸烟、高脂血症及高龄等在CKD患者群中多普遍存在，但研究显示这些传统危险因素并不足以解释CKD患者CVD高发病率，这是由于CKD患者还存在导致CVD的非传统危险因素，如尿毒症毒素、蛋白尿、贫血、钙磷代谢紊乱、微炎症状态及高同型半胱氨酸(Hcy)血症等，对这些非传统危险因素的早期有效干预可能有助减少CKD患者CVD的发生及发展。与贫血、钙磷代谢紊乱及微炎症状态等危险因素相比，高Hcy血症在CKD患者CVD发生发展中的作用并未被很多肾脏科医师所认识，对这一危险因素的临床研究也相对较少。

血清Hcy正常水平约为10～15μmol/L，据挪威的一项调查显示，人群中有8.5%存在轻度高Hcy血症(15～29.99μmol/L)，0.8%存在中度高Hcy血症(30～99.99μmol/L)，因而高Hcy血症在普通人群中并不少见。导致高Hcy血症的机制包括以下几方面:(1)维生素缺乏:维生素B6、B12及叶酸是Hcy代谢重要的辅因子，这些辅因子的缺乏可使得血清Hcy升高，强化补充叶酸及B族维生素则可降低血清Hcy;(2)肾功能异常:70%Hcy需经肾脏排泄，CKD患者肾功能异常可导致Hcy经肾排泄减少及高 Hcy血症;(3)亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)缺乏:MTHFR缺乏主要是由于MTHFR基因在677位点存在C＞T突变，普通人群中10%存在TT纯合子突变，43%存在CT杂合子突变，TT纯合子人群血清Hcy水平较正常增高约20%。高血清Hcy可造成血管损伤，动物实验证实:Hcy可抑制血管内皮细胞生长、刺激血管平滑肌增生及促进单核细胞浸润，导致动脉粥样硬化斑块形成及破裂。

临床研究表明高Hcy血症是冠心病、卒中及深静脉血栓等血管性疾病的重要危险因素。2002年的一项荟萃分析显示，如血清Hcy降低25%，则缺血性心脏病风险度下降11%，卒中的风险度下降19%。目前已知，降低血清Hcy最安全有效的措施是补充叶酸。为探讨补充叶酸与心脑血管病发病间的关系，已进行了VISP、NORVIT及HOPE等前瞻性随机对照(RCT)研究，这些研究未能得出肯定的证据证实补充叶酸及B族维生素能降低CVD患者心脑血管事件再发的风险度。但这些临床试验中70%～90%的研究对象血清Hcy是正常的，正常血清Hcy的研究对象很难从降低Hcy治疗中获益，而对高Hcy血症研究对象进行亚组分析显示降低血清Hcy能够降低这部分研究对象的CVD及死亡风险。2007年Lancet发表的关于补充叶酸与预防卒中的荟萃分析指出，补充叶酸能够降低卒中发生的风险度，血清Hcy降低超过20%与未接受食品叶酸强化的研究对象卒中风险度的下降则更明显，这一研究提示在特定人群中降低血清Hcy有助降低这部分人群心脑血管病发生的风险。

CKD患者尤其是ESRD患者血清Hcy普遍升高，未常规补充叶酸及B族维生素的ESRD患者血清Hcy为普通人群的3～4倍。CKD患者血清Hcy增高也是CVD发生发展的重要危险因素，一项针对ESRD患者的前瞻性研究显示，血清Hcy每升高1μmol/L，CVD发生的风险就上升1%。在补充叶酸对CKD患者CVD风险影响的研究方面，2011年Qin等对已进行的7项针对中重度 CKD(包含ESRD)患者的RCT研究进行荟萃分析结果显示，补充叶酸能够使CVD发生的风险降低15%，血清Hcy下降超过20%与未接受食品叶酸强化的研究对象CVD风险降低更为显著。

我国尚未对CKD患者进行血清Hcy水平的流行病学调查，但对普通人群的调查显示:我国普通人群血清Hcy高于欧美国家，中国大陆75%的高血压患者均存在高Hcy血症，并且我国普通人群60%存在叶酸缺乏，高Hcy血症与叶酸缺乏可能与我国未进行食品叶酸强化补充有关。对我国六大城市高血压患者的调查表明25%高血压患者MTHFR基因型为TT纯合子。以上数据提示中国CKD患者中高Hcy血症的严重程度要高于欧美国家，如能降低中国CKD患者血清Hcy则有望减低这部分患者CVD发生风险，但迄今为止中国大陆尚无针对CKD患者高Hcy血症进行干预的临床研究。能否通过补充叶酸减低中国CKD患者CVD发生风险是摆在我国肾脏病研究者面前的课题，这有待国内肾脏病研究者设计严谨科学的临床试验来完成。