多靶点治疗Ⅳ+Ⅴ型狼疮性肾炎的长期随访

许圣淳 陈樱花 刘正钊 章海涛 鲍 浩 刘志红 胡伟新

上世纪80年代后，环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)联合激素治疗弥漫增生性狼疮肾炎(diffused proliferative lupus nephritis，DPLN)，显著改善患者的预后。2000年新型免疫抑制剂吗替麦考酸酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)和他克莫司(tacrolimus，FK506)开始用于治疗狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)，因疗效佳，安全性好，可替代CTX成为治疗新选择。既往研究发现，以上治疗对于增生性肾炎效果显著，6月完全缓解率达40%～60%［1-2］，而对合并膜性病变的IV型LN的诱导疗效均不理想［3，4］，6月完全缓解率 ＜30%，尤以静脉环磷酰胺冲击疗法(intravenous cyclophosphamide，IVCY)最差(＜10%)。

鉴于此，我们首次提出了激素联合 MMF及FK506的多靶点疗法(multi-target therapy，MT)，随机对照试验证实该方法治疗Ⅳ+Ⅴ型LN的6月完全缓解率显著高于IVCY疗法(50%vs 5%)，同时不良反应发生率较低［5］。但该研究样本量小，随访时间短，疗效及安全性评价限于诱导阶段。LN的治疗是一个长期免疫调控的过程，在力求临床缓解后，降低复发率、减少药物不良反应，改善远期预后是临床医生面临的艰巨任务。MT诱导疗效肯定［5-7］，该疗法能否成为有效合理的维持方案?长期用药安全性如何?目前尚无相关报道。本研究是前期小样本、诱导期临床试验［5］的扩展及延续:增加病例数、延长随访时间，评价MT治疗Ⅳ+Ⅴ型LN的长期疗效及安全性。

对象和方法

研究对象 2005年9月至2009年6月期间于全军肾脏病研究所住院，且符合以下标准者:(1)年龄12～60岁，性别不限;(2)符合1997年美国风湿病协会(the American college of rheumatology，ACR)系统性红斑狼疮(SLE)的诊断标准，SLE活动性指数(disease activity index，DAI)≥12 分［8］;(3)入组前3周内接受肾活检，符合2003年ISN/RPS病理分型标准的Ⅳ +Ⅴ型 LN［9］，慢性化指数(chronicity index，CI)＜4 分［10］;(4)24h 尿蛋白定量 ＞1.5 g/d，伴或不伴活动性尿沉渣(尿红细胞计数＞10万/ml或尿白细胞＞5个/HP或红细胞管型)。

排除标准包括:(1)血清肌酐(SCr)＞265.2 μmol/L(3mg/dl)或估计的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)＜30 ml/(min·1.73m2);(2)肝功能异常:谷丙或谷草转氨酶超过正常上限2倍;(3)糖代谢异常:空腹血糖＞6.1 mmol/L或餐后2h血糖＞7.8 mmol/L;(4)对方案中任一免疫抑制药物过敏或有禁忌证者;(5)入组前12周内接受CTX、MMF或FK506治疗，或入组前24周内接受丙球、肾脏替代或血浆置换治疗;(6)妊娠、哺乳期妇女，或拒绝避孕者;(7)合并危及生命的并发症，如严重感染、狼疮脑病等。

分组及治疗方案 符合入选条件者随机分为两组:MT组和IVCY-硫唑嘌呤(AZA)组。诱导6月获完全缓解者转入维持治疗，6月获部分缓解者延长诱导治疗至9月，后切换至维持治疗;6月无效者退出方案。总随访时间为24月。

MT组:诱导期及维持期均采用激素联合MMF及FK506治疗。诱导期MMF和FK506剂量和剂量调整与我们既往报道一致［5］，即 MMF 1 g/d，FK506 4mg/d，体重＜50 kg者，MMF和FK506的初始剂量分别减至 0.75 g/d和 3mg/d。维持期 MMF及FK506分别减至诱导期剂量的3/4，即 MMF 0.75 g/d，FK506 3mg/d。持续完全缓解者，MMF及FK506剂量分别减至0.5 g/d和2mg/d。

IVCY-AZA组:诱导期采用CTX静脉冲击治疗，CTX首次剂量0.75 g/m2体表面积(BSA)［计算公式:BSA(m2)=，此后可根据血象和患者反应调整为0.5～1.0 g/m2BSA，每月 1次。维持期予 AZA口服，剂量为2mg/(kg·d)。

两组激素使用方法相同。均先接受甲强龙静脉冲击，0.5 g/d×3d。后续口服泼尼松，起始剂量0.6～0.8mg/(kg·d)×4周，后每2 周减5mg/d，至 20mg/d后每2周减2.5mg/d，直至10mg/d(诱导4月左右)，以此剂量维持。

出现以下情况，免疫抑制药物减量或暂停:(1)FK506谷浓度＞10 ng/ml，霉酚酸(MPA)0～12 h血药浓度曲线下面积(MPA-AUC0～12h)＞45mg·h/L;(2)SCr持续升高超过基线30%，或超过正常上限;(3)糖代谢异常;(4)肝酶异常:谷丙或谷草转氨酶超过正常上限2倍;(5)血白细胞计数(WBC)减低(排除 SLE活动)，或淋巴细胞亚群 CD4+细胞＜200/μl;(6)胃肠道不适。

患者退出研究的指标包括:(1)严重合并症:如狼疮脑病、严重感染、心脑血管意外;(2)狼疮病情迅速恶化，需静脉免疫球蛋白、血浆置换等补救治疗;(3)持续或严重的肝酶升高(谷丙或谷草转氨酶超过正常上限5倍)，WBC持续或严重减低(WBC＜2×109/L);(4)SCr持续倍增;(5)诱导期停药MT组超过1周、IVCY-AZA组超过2周或维持期停药超过2周;(6)诱导治疗6月无效;(7)患者本人要求退出研究。

联合用药 禁止合并使用其他免疫抑制剂，如来氟米特、甲氨蝶呤等。降压药物使用钙通道拮抗剂，β受体阻滞剂，目标血压控制在130/85 mmHg以下，禁止使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)。如入组前已使用ACEI或ARB 4周以上，可继续保留。

肾组织病理 所有患者在入选前三周内行B超引导下经皮肾穿刺术，肾组织行常规光镜、免疫荧光和电镜检查。光镜检查采用石蜡切片，行HE、PAS、PASM-Masson、Masson 三色染色，免疫荧光行冰冻切片 IgG、IgM、IgA、C3、C1q抗原染色。参照Austin评分系统［10］，进行肾组织活动性指数(activity index，AI)及CI半定量评分。

随访及观察指标 诱导期每月随访1次，维持期每3月随访1次，记录患者临床表现及实验室检查，包括24h尿蛋白定量、尿沉渣、血白蛋白、SCr、抗核抗体(ANA)、抗双链DNA(ds-DNA)抗体、补体C3、C4、全血细胞计数、血糖、血脂。MT组在接受治疗后1周、1月、3月、6月和9月计算MPA-AUC0～12h及检测FK506谷浓度。检测三个时间点血样标本MPA 浓度(服药前、服药后 0.5h、2h)、通过公式［11］计算获得MPA-AUC0～12h。采集服药前血样标本检测FK506谷浓度。eGFR采用MDRD公式计算(两组分别有2例＜18岁患者采用Schwartz公式)。详细记录治疗过程中的各种不良反应，包括感染、过敏、胃肠道症状、肝酶升高、血液系统损害、及女性月经情况。肝酶升高定义为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高超过正常上限2倍。血液系统损害需排除SLE疾病活动所致。

疗效评价 主要疗效指标为完全缓解率，次要指标包括部分缓解、复发。

完全缓解定义为:24h尿蛋白定量＜0.4 g/d，无活动性尿沉渣，血白蛋白≥35 g/L，SCr正常或上升不超过基础值15%。部分缓解定义为:24h尿蛋白定量下降至基础值50%以下、且＜3 g/d，血白蛋白≥30 g/L，SCr正常或上升不超过基础值15%。无效指未达到完全或部分缓解标准。

复发包括肾脏病复发和肾外表现复发。肾脏病复发定义为:完全缓解者24h尿蛋白定量≥1.0 g/d、部分缓解者24h尿蛋白定量上升≥2.0 g/d，或尿蛋白倍增，伴或不伴血尿增加(尿沉渣红细胞计数倍增，或由＜10万/ml升至＞20万/ml)或SCr升高。肾外表现复发定义为:SLE-DAI升高＞4分，包括出现皮疹、血管炎、关节痛、血液系统、神经系统症状、狼疮性心肌炎、狼疮性肺炎、浆膜腔炎等与SLE活动相关的症状，或实验室检查异常等。

统计方法 计量资料以均数±标准差或中位数(四分位数)表示，计数资料以百分率表示。两组间计量资料的比较采用t检验或Mann-Whitney U检验，计数资料比较采用χ2检验或 Fisher精确检验。Kaplan-Meier法分析累积完全缓解率和肾脏无复发生存率，组间比较采用Log-rank检验。数据分析使用SPSS 13.0统计软件，重复测量数据分析应用SAS 9.1软件中的MIXED过程，得到时间交互作用项系数，差值采用最小二乘法计算得到。P＜0.05为差异有统计学意义，P＜0.01为统计学差异显著。

结 果

基线资料 共80例患者进入本研究，每组各40例。71例完成6月诱导治疗(MT组37例，IVCY-AZA组34例)，其中60例获得完全或部分缓解，MT组36例(90%)，IVCY-AZA组24例(60%)。IVCY-AZA组3例缓解患者诱导结束时失访(1例完全缓解者6月失访，2例部分缓解者9月失访)，因此进入维持治疗的共57例，MT组36例、IVCY-AZA组21例(图1)。

诱导治疗前及维持治疗前两组基线资料均无明显差异(表1)。诱导治疗前，61例(76.3%)患者存在肾病范围蛋白尿(24h尿蛋白定量＞3.5 g/d)，12例患者(15%)基线SCr升高。

疗效分析 意向性分析(intention-to-treat analysis，ITT)表明，诱导6月期间，MT组完全缓解率显著高于 IVCY-AZA组(45%vs 12.5%，P=0.001)，两组部分缓解率分别为 45% 和 47.5%(P=0.823)(图2)，MT组总缓解率90%，显著高于IVCY-AZA组(60%，P=0.002)。24月期间，MT组80%患者达完全缓解，显著高于 IVCY-AZA组(47.5%，P=0.002)。MT组6月及24月累积完全缓解率均明显高于 IVCY-AZA组(P=0.002，0.036;图3)。MT组获完全缓解的中位时间为7个月，IVCY-AZA组为10个月。

图1 两组入组及随访情况

图2 治疗诱导6月缓解率比较

多靶点药物剂量及浓度 表2示MMF和FK506的用量，诱导期 MPA-AUC0～12h20～35mg·h/L，FK506 谷浓度5～6 ng/ml。

表1 诱导及维持治疗前患者临床资料比较

免疫指标变化 MT组诱导6月时，抗ds-DNA抗体转阴率、以及补体C3、C4恢复正常比例均高于IVCYAZA组，但未达到统计学差异(P＞0.05)(表3)。

重复测量数据分析 混合效应模型分析表明MT组和IVCY-AZA组SCr值均随时间显著减低(两组系数分别为 -0.004、-0.008，P 分别为 0.026，＜0.000 1)，MT 组 SCr值显著低于 IVCY-AZA 组(差值 =6.90 μmol/L;95%CI 0.037～ 0.119，P=0.000 2)。MT组和IVCY-AZA组eGFR随时间明显改善(两组系数分别为 0.468、0.621，P 分别为0.015、0.006)，且MT 组的eGFR 值高于 IVCY-AZA组 ［差值 =-8.196 ml/(min·1.73m2);95%CI-12.4～ -3.92，P=0.000 2］。两组尿蛋白定量均随时间显著减低(两组系数分别为 -0.124、-0.154，P ＜ 0.000 1)，MT 组尿蛋白定量低于IVCY-AZA 组(差值 =0.767 g/d;95%CI 0.520～1.014，P ＜0.000 1)。两组白蛋白均随时间显著增加(两组系数分别为0.651、0.712，P ＜0.000 1)，MT组白蛋白值高于 IVCY-AZA组(差值 =-2.093 g/L;95%CI-2.945～ -1.241，P ＜ 0.000 1)。MT组和IVCY-AZA组补体C3随时间明显升高(两组系数分别为 0.009、0.011，P ＜ 0.000 1)，MT 组 C3值显著高于 IVCY-AZA组(差值 =-0.043 g/L;95%CI-0.073～ -0.012，P=0.006 4)。各指标随时间变化趋势见图4。另外两组血脂(总胆固醇、三酰甘油)也明显改善。

图3 MT组和IVCY-AZA组6月(A)和24月(B)累积完全缓解率比较(Kaplan-Meier法)

表2 MMF和FK506剂量及血药浓度

表3 诱导治疗6月后免疫指标变化

复发 本项研究中共57例患者进入维持期(MT组36例，IVCY-AZA组21例)，MT组肾脏复发3例，肾外复发2例，IVCY-AZA组分别为1例、3例。两组总复发率(肾脏复发+肾外复发)分别为13.9%和19.0%(P ＞0.05)，无统计学差异。两组肾脏复发均为蛋白尿性，均发生于免疫抑制剂减量或切换维持治疗后3月内(两组肾脏复发时间分别为16，11，11月和12月)，予免疫抑制剂或激素加量后均再次获得缓解。两组24月肾脏无复发生存率无统计学差异(图5)。

图4 MT组和IVCY-AZA组SCr，eGFR，尿蛋白定量及血白蛋白重复测量数据分析

图5 肾脏无复发曲线

不良反应 本研究中无死亡病例。诱导期MT组有2例(1例肺炎、1例癫痫伴SCr倍增)，IVCYAZA组有4例因不良反应(2例肺炎、2例肝酶异常)退出。两组感染发生率均为22.5%。IVCY-AZA组诱导期间脱发(17.5%vs2.5%，P=0.023)、恶心呕吐发生率(22.5%vs5.0%，P=0.025)，显著高于MT组，MT组高血压发生率15%，IVCY-AZA组无新发高血压(P=0.026)。IVCY-AZA组诱导及维持期血WBC减低的发生率均高于MT组，但均无统计学差异(表4，5)。

讨 论

Ⅳ+Ⅴ型LN对传统免疫抑制剂治疗反应差［3，4］、预后不良［12］，本研究所应用激素联合 MMF及FK506(多靶点疗法)提高此型缓解率，以改善远期预后。前期小样本对照研究初步证实MT治疗Ⅳ+Ⅴ型LN的6月完全缓解率显著高于IVCY疗法(50%vs 5%)［5］，本研究在前期临床试验的基础上增加入组患者、延长随访时间，不仅验证了MT的诱导疗效(MT和IVCY疗法6月完全缓解率，45%vs 12.5%);也是首次将此疗法在诱导后继续用于维持，开创了LN的新型序贯疗法，即连续MT诱导-维持治疗。MT治疗Ⅳ+Ⅴ型LN两年完全缓解率达80%，显著优于IVCY-AZA组，肾功能得以改善，两种治疗方案两年复发率相似，MT诱导及维持期均无严重不良反应发生，患者耐受性良好。

表4 MT组和IVCY-AZA组诱导期不良反应

既往研究以Ⅳ+Ⅴ型LN为研究对象的很少，伴有膜性病变的Ⅳ型LN通常和单纯Ⅳ型LN统称为弥漫增生型狼疮性肾炎(diffused proliferative lupus nephritis，DPLN)作为研究对象。然而，Ⅳ型和Ⅳ+Ⅴ型LN的短期疗效以及远期预后差别显著。本中心研究表明［3，4］，MMF、FK506、CTX等免疫抑制剂单独治疗IV型LN的6月完全缓解率达40%～60%，然而将其治疗Ⅳ+Ⅴ型LN，6月完全缓解率仅20%～30%，其中以IVCY疗法最低，6月完全缓解率低于10%。其他研究也发现类似结果，Chan等［13］发现，CTX诱导AZA维持治疗Ⅳ型LN 12月完全缓解率77%，而Ⅳ+Ⅴ型LN仅14%。快速、充分地诱导缓解是治疗LN的首要任务，较部分缓解而言，完全缓解的预后意义更大，Illei等［14］对DPLN患者随访10年发现，部分缓解患者复发及进展至ESRD风险明显高于完全缓解者，Chan等［15］发现部分缓解患者病情复发风险是完全缓解者的6.2倍。MT对于Ⅳ+Ⅴ型LN显著的诱导疗效突出表现在提高完全缓解率(6月完全缓解率近50%)，因此初期治疗保证诱导疗效的同时，对减少复发、改善预后也有一定作用。

LN病程迁延，具有反复复发-缓解特性，目前治疗LN的金标准除了快速、充分地诱导缓解外，还包括维持缓解、减少复发，以及保护肾功能、减少不良反应，提高远期人肾存活率。研究报道肾脏复发率为27%～66%［16］，各研究的复发率不一致可能与病情严重程度、治疗方案、随访时间以及复发的定义等方面的异质性有关。肾脏复发不仅带来新的免疫炎症或瘢痕、加重肾脏损害，也因加强免疫抑制治疗而增加不良反应。很多预后分析均证实肾脏复发是SCr倍增或 ESRD 的危险因素［17，18］，其中反复复发、肾炎性复发、早期蛋白尿复发SCr倍增率明显增加［18，19］，长期免疫抑制剂维持能有效降低复发率［17，20］，改善远期预后。目前维持方案包括每3月1次IVCY冲击，MMF以及AZA。CTX的不良反应存在时间、剂量依赖性，长期使用不良反应明显，其维持治疗难以推广;2000年以来随机对照试验证实应用MMF和AZA维持，对于减少复发、降低死亡或肾衰竭发生率以及不良反应方面均优于IVCY维持［21-23］。最新 ALMS 试验维持期结果显示［24］:随访3年，MMF维持治疗较AZA更能有效地减少终点事件的发生(定义为治疗失败，包括死亡、ESRD、SCr倍增、复发、补救治疗，16.4%vs 32.4%)、减少不良反应，其中 MMF较 AZA显著降低复发率(12.9%vs 23.4%)。以上维持方案目前广泛应用于临床，但最佳维持药物、及最佳维持疗程有待深入研究。本研究首次将MT用作维持治疗，MT组和IVCY-AZA组两年肾脏病复发率均低于10%，其中IVCY-AZA 组仅 4.8%，国外 Contreras等［21］采用IVCY诱导AZA维持治疗19例DPLN，随访30月复发率高达31%，其治疗方案和随访时间与本研究IVCY-AZA组相仿，但研究对象主要为黑人及西班牙人，并且维持治疗的标准相对宽松，维持治疗前平均蛋白尿1.3 g/d，其中3例维持治疗前存在肾病范围蛋白尿。本研究维持开始时患者病情较轻，两组均有一半以上患者为完全缓解，平均蛋白尿仅0.6 g/d。严格控制维持治疗标准，对于减少复发率可能起到一定作用，MT对复发的影响仍需大样本、长期随访观察。

激素联合MMF或FK506治疗，已相当广泛地应用于LN。但是不同研究给药剂量差异很大，最佳治疗剂量还有待进一步研究。ALMS研究诱导期和维持期 MMF 的靶剂量分别为 3 g/d、2 g/d［24，25］。在Contreras研究中，MMF以1.5 g/d维持，MAINTAIN 试验中MMF以2 g/d维持。关于FK506治疗LN的研究相对少［26］，用量 0.1～ 0.2mg/(kg·d)。本研究采用MMF和FK506联合给药，诱导和维持剂量均较低。小剂量、联合治疗，在保证疗效的同时，减少了不良反应的发生。

两组肾功能在两年内均得到有效保护:SCr和eGFR随时间显著改善。一方面和免疫抑制剂治疗有关，另一方面本研究入组患者基线慢性化病变程度较轻，表现在基线CI评分低(两组平均CI分别为1.4，1.7)，基线 SCr升高患者较少(15%)。需要注意的是，IVCY-AZA组中相当一部分无效患者在6月时退出研究，而无效患者肾功损害风险明显增加［27］。另外，本研究随访时间相对短，而硬性终点事件如死亡、ESRD、SCr倍增等通常在随访5年后出现。

不良反应主要发生于诱导期，MT组没有因免疫抑制药物联合应用而增加感染率。严重脱发、恶心呕吐在IVCY诱导时更多见，与既往研究报道一致。多靶点组特殊的不良反应是高血压(15%)。由于两组患者激素用量相同，高血压的发生与FK506应用有关，是FK506最主要的不良反应。有研究报道［28］，应用MMF和FK506联合治疗7例对MMF治疗无效的LN，随访16月，因FK506不良反应而终止治疗的发生率达57%，包括糖尿病、肌痛、肌痉挛、肺炎等，然而此项研究样本量较小，仅7例患者，MMF(平均剂量2.8 g/d)及FK506剂量(平均剂量3.4mg/d)偏高，而且在加用FK506治疗前，患者已接受长期激素及MMF治疗，较高的不良反应发生率可能与以上因素有关。本研究中不良反应发生率低，与监测MMF和FK506血药浓度并以此调整剂量有关，既往研究表明 MPA-AUC0～12h＞40mg·h/L，不良反应明显增加［29］。应用 FK506 长期治疗，需考虑钙调神经蛋白酶抑制剂(Calcineurin inhibitor，CNI)导致的肾毒性，本研究MT组重复测量数据的混合模型分析显示SCr随时间变化显著减低及eGFR随时间显著升高，67%患者末次随访SCr较基线减低，且无一例最后随访 SCr超过基线50%。

小结:多靶点疗法治疗Ⅳ+Ⅴ型LN不仅可以显著提高缓解率、而且能有效预防复发、保护肾功能。本研究观察的病例随访相对短，仅纳入了Ⅳ+Ⅴ型LN。多靶点疗法的最佳疗程、对远期预后的意义，以及对不同类型LN的疗效仍需进一步探讨。

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