正常范围内谷丙转氨酶对代谢正常肥胖个体发生代谢异常性疾病的预测价值

熊 璞，张 弛，赵乃蕊，李华珠，杨晓春，周桂莲，王 敏，王 霞，陈 晶，刘 瑛

(湖南省人民医院，湖南师范大学第一附属医院内分泌科，中国 长沙 410005)

目前无论在发达国家还是发展中国家，肥胖人口都呈迅猛增长的趋势，已成为威胁人类健康的流行病[1]．但并非所有的肥胖个体都表现有肥胖相关代谢异常．代谢正常肥胖(metabolically healthy obese，MHO)作为肥胖的一种特殊亚型，血糖、血压、血脂水平均正常．但MHO似乎仍具有发生代谢异常性疾病的潜在风险．谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)活性是常用的评价肝脏损伤的指标[2]，研究显示ALT活性升高和代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的发生相关[3]．ALT能否预测MHO个体代谢异常性疾病的发生，目前仍不清楚．本研究以湖南省人民医院体检人群中的MHO个体为研究对象，了解其ALT的特点；并对91例ALT活性正常的MHO进行随访，探讨正常范围内ALT活性对MHO发生代谢异常性疾病的预测价值．

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2006年4月～2010年1月在湖南省人民医院体检中心体检人群共4 067例，排除MS代谢组分资料缺失、乙型肝炎标志物阳性、过量饮酒及合并严重感染、疾患者，共2 830例纳入研究，年龄23～90岁，平均56±14岁，男性1 989例，女性841例．其中肥胖者共1 120例．

1.2 方法

临床指标检测：身高、体重、血压分别由湖南省人民医院体检中心固定的3位医务人员进行检测．体质量指数(body mass index，BMI)=体质量/身高2(kg/m2)．

生化指标检测：被检者至少空腹8 h，次日上午抽血测定甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹血糖、ALT、尿酸(uric acid，UA)等浓度或活性，外周血白细胞计数(white blood cell counts，WBCC)．ALT活性测定：紫外-乳酸脱氢酶法，由日立7600全自动生化分析仪检测．

1.3 入组标准

肥胖诊断标准：按照2000年国际肥胖工作组(IOTF)规定的亚太地区肥胖标准[4]，BMI≥25 kg/m2为肥胖．

代谢综合征(MS)诊断标准：采用2004年中华医学会糖尿病学分会关于MS的定义[5]．

代谢正常肥胖(MHO)：即肥胖但代谢正常者，需同时符合下列4项标准[5-7]．

(1) BMI≥25 kg/m2；

(2) 既往无糖尿病病史，未使用降糖药物，且空腹血糖浓度≤6.1 mmol/L；

(3) 既往无高血压病病史，未使用降压药物，且血压/133.3 Pa<140/90；

(4) 既往无高脂血症病史，未使用调脂药物，且空腹血甘油三酯浓度<1.7 mmol/L，及空腹血高密度脂蛋白浓度≥0.9 mmoL/L(男)或≥1.0 mmol/L(女)．

肥胖伴代谢异常包括：肥胖伴糖代谢异常、肥胖伴高血压、肥胖伴血脂紊乱和肥胖伴MS．

代谢异常性疾病包括：糖代谢异常、高血压、血脂紊乱、MS．

代谢异常的标准：采用MS定义[5]中关于高血糖、高血压、血脂紊乱的标准．

正常对照：即体重正常(18.5 kg/m2≤BMI<23 kg/m2)且未合并MS者．

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 MHO个体ALT活性

1 120例肥胖体检人群中，MHO 261例，肥胖伴代谢异常者859例．2 830例体检人群中，正常对照组538例．MHO个体ALT活性高于正常对照者(30.71±19.59 vs 21.39±14.98，P<0.05)，低于肥胖伴代谢异常者(30.71±19.59 vs 38.29±20.57，P<0.05)．

2.2 正常范围内不同ALT活性对MHO个体发生代谢异常性疾病的预测价值

2.2.1 ALT活性正常的MHO个体发生代谢异常性疾病的风险 随访的250例正常对照组中血清ALT正常者共224例，随访1～3年后，38例发生代谢异常性疾病，发病率为16.96%；随访的109例MHO组中血清ALT正常者共91例，随访1～3年后，45例发生代谢异常性疾病，发病率为49.45%．MHO组发生代谢异常性疾病的OR值为4.788(95%CI，2.793～8.209；P<0.05)．

2.2.2 正常范围内不同ALT活性对MHO个体发生代谢异常性疾病的预测价值 随访的109例MHO个体中血清ALT正常者共91例，将正常范围内ALT(≤750.15 nkat/L，1 U=16.67 nkat,下同)个体进行四分位数分组，即Q1组：血清ALT活性≤316.73 nkat/L，Q2组：316.73 nkat/L<血清ALT活性≤395.08 nkat/L，Q3组：395.08 nkat/L<血清ALT活性≤493.43 nkat/L，Q4组：493.43 nkat/L<血清ALT活性≤750.15 nkat/L．

随访1～3年后，Q1组23例MHO中，6例发生代谢异常性疾病，发病率为26.09%；Q2组23例MHO中，9例发生代谢异常性疾病，发病率为39.13%；Q3组23例MHO中，16例发生代谢异常性疾病，发病率为69.57%；Q4组22例MHO中，14例发生代谢异常性疾病，发病率为63.64%；各组随访时间无统计学差异(P>0.05)．Q3组随访1～3年后，发生代谢异常性疾病的OR值为6.476(95%CI，1.789～23.444；P<0.05)．Q4组随访1～3年后，发生代谢异常性疾病的OR值为4.958(95%CI，1.388～17.111；P<0.05)(表1)．

表1 随访1～3年后，MHO个体正常范围ALT四分位数分组发生代谢异常性疾病的OR值

2.3 正常范围内不同UA浓度、WBCC对MHO个体发生代谢异常性疾病的预测价值

随访的109例MHO个体中UA正常者共100例，将UA浓度正常(150≤c(UA)≤440 μmol/L)个体进行四分位数分组(Q5～Q8)，Q6、Q7、Q8组与下四分位组Q5组相比，代谢异常性疾病的发生率无明显增加，无统计学差异(P>0.05)．

随访的109例MHO个体中WBCC正常者共104例，将正常范围内WBCC(4×109/L≤WBCC≤10×109/L)个体进行四分位数分组(Q9～Q12)，Q10、Q11、Q12组与下四分位组Q9组相比，代谢异常性疾病的发生率无明显增加，无统计学差异(P>0.05)．

3 讨论

MS是包括中心性肥胖、血糖、血压及血脂异常的一种综合征，其可显著增加糖尿病、心血管疾病的发生风险[8]．MHO与代谢异常的肥胖者相比，在代谢指标、炎症指标、甚至体内脂肪分布等方面表现出明显的不同．MHO虽然血糖、血压及血脂水平正常，但似乎仍具有较高的发生代谢异常性疾病的风险[9]．已有多项研究证实，ALT活性和MS及糖尿病的发生密切相关[10-11]．探讨ALT对MHO个体发生代谢异常性疾病的预测价值，对指导肥胖亚型的临床工作具有重要的意义．

ALT在肝细胞内的含量较丰富，当肝细胞受到损伤或者肝细胞膜通透性发生改变的情况下，其可以从肝细胞中逸出，使血清ALT活性升高[12]．Homsanit等[13]研究发现MS者ALT活性比非MS者高，且ALT活性升高可增加MS的患病风险．本研究发现MHO个体ALT活性较正常对照者升高，但比肥胖伴代谢异常者低，可见MHO个体ALT活性较正常对照者已有升高，提示可能存在早期的肝脏损害．Goessling等[11]发现ALT活性和MS、糖尿病、心血管疾病密切相关，提示ALT可作为代谢异常性疾病发生的预测指标．而正常范围内ALT能否预测MHO个体代谢异常性疾病的发生，目前尚未见报道．本研究结果显示，随访1～3年后，ALT正常的MHO个体发生代谢异常性疾病的风险是正常对照者的近5倍，正常范围内第三及上四分位组血清ALT(即ALT>395.08 nkat/L)可预测MHO个体代谢异常性疾病的发生，提示正常范围内较高活性的ALT可预测MHO个体代谢异常性疾病的发生．UA和WBCC也是临床上常见的检测指标，研究发现其均和MS的发生密切相关[14-15]，但在本研究中并未发现在正常范围内随着UA浓度和WBCC的升高MHO个体发生代谢异常性疾病风险增加，可见ALT对MHO个体代谢异常性疾病的发生具有较独特的预测价值．ALT升高与全身炎症反应、氧化应激相关[16]，而全身炎症反应和氧化应激在MS的发生、发展中起着重要作用，可能是ALT和MHO个体发生代谢异常性疾病相关的机制之一．另外，循环中ALT活性和内脏脂肪关系密切[17]，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是ALT活性升高的最常见原因[18]，正常范围内ALT处于较高活性可以预测NAFLD的发生[19-20]．NAFLD被认为是MS的肝脏表现[21]．因此，正常范围内较高活性的ALT对MHO个体代谢异常性疾病的发生同样具有重要的预测作用．

本研究发现MHO约占体检肥胖人群的四分之一，但对其病程进展的前瞻性研究较少，而加深对该肥胖亚型的认识对于其防治工作具有重要的意义．本研究结果显示ALT可能是MHO个体发生代谢异常的早期、独立、有效的生化指标之一，对于ALT>395.08 nkat/L的MHO个体应及早筛查各项代谢异常性疾病的发生及进行饮食、运动等方面的干预．

参考文献：

[1] 陈紫健.通辽市肥胖中学生人格特征的分析调查[J].内蒙古民族大学学报：自然科学版, 2010,25(6):685-687.

[2] PRATI D, TAIOLI E, ZANELLA A,etal. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels[J]. Ann Intern Med, 2002,137(1):1-10.

[3] OLYNYK J K, KNUIMAN M W, DIVITINI M L,etal. Serum alanine aminotransferase, metabolic syndrome, and cardiovascular disease in an Australian population[J]. Am J Gastroenterol, 2009,104(7):1715-1722.

[4] WORLD HEALTH ORGANIZATION. The asia-pacific perspective:redefining obesity and its treatment[R]. Melbourne, Australia:Health Communications Australia Pty Ltd, 2000.

[5] 中华医学会糖尿病学分会代谢综合征研究协作组. 中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议[J]. 中华糖尿病杂志, 2004,12(3):156-161.

[6] MEUGS J B, WILSON P W, FOX C S,etal. Body mass index, metabolic syndrome, and risk of type-2 diabetes or cardiovascular disease[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2006,91(8): 2906-2912.

[7] KAYOUNG LEE. Metabolically obese but normal weight (MONW) and metabolically healthy but obese (MHO) phenotypes in Koreans: characteristics and health behaviors[J]. Asia Pac J Clin Nutr, 2009,18 (2):280-284.

[8] GUPTA A, GUPTA V. Metabolic syndrome: what are the risks for humans? [J]. Biosci Trends, 2010,4(5):204-212.

[9] 张 弛，赵乃蕊，李华珠，等.不同肥胖亚型的临床特点及临床转归[J].湖南师范大学自然科学学报, 2012,35(5):80-84.

[10] OLYNYK J K, KNUIMAN M W, DIVITINI M L,etal. Serum alanine aminotransferase, metabolic syndrome, and cardiovascular disease in an Australian population[J]. Am J Gastroenterol, 2009,104(7):1715-1722.

[11] GOESSLING W, MASSARO J M, VASAN R S,etal. Aminotransferase levels and 20-year risk of metabolic syndrome, diabetes, and cardiovascular disease[J]. Gastroenterology, 2008,135(6):1935-1944.

[12] 贾 雯, 姚光弼. 肝酶检测在肝脏疾病中的作用[J]. 肝脏, 2011,16(1):75-77.

[13] HOMSANIT M, SANGUANKEO A, UPALA S,etal. Abnormal liver enzymes in Thai patients with metabolic syndromes[J]. J Med Assoc Thai, 2012,95(3):444-451.

[14] LEE J M, KIM H C, CHO H M,etal. Association between serum uric Acid level and metabolic syndrome[J]. J Prev Med Public Health, 2012,45(3):181-187.

[15] KIM D J, NOH J H, LEE B W,etal. The associations of total and differential white blood cell counts with obesity, hypertension, dyslipidemia and glucose intolerance in a Korean population[J]. J Korean Med Sci, 2008,23(2):193-198.

[16] YAMADA J, TOMIYAMA H, YAMBE M,etal. Elevated serum levels of alanine aminotransferase and gamma glutamyltransferase are markers of inflammation and oxidative stress independent of the metabolic syndrome[J]. Atherosclerosis, 2006,189(1):198-205.

[17] MOCHIZUKI K, MIYAUCHI R, MISAKI Y,etal. Accumulation of visceral fat is positively associated with serum ALT and γ-GTP activities in healthy and preclinical middle-aged Japanese men[J]. J Nutr Sci Vitaminol, 2011,57(1):65-73.

[18] KIM C H, YOUNOSSI Z M. Nonalcoholic fatty liver disease: a manifestation of the metabolic syndrome[J]. Cleve Clin J Med, 2008,75 (10):721-728.

[19] CHANG Y, RYU S, SUNG E,etal. Higher concentrations of alanine aminotransferase within the reference interval predict nonalcoholic fatty liver disease[J]. Clin Chem, 2007,53(4):686-692.

[20] 张 弛, 刘 瑛, 李华珠, 等. 血清谷丙转氨酶在正常范围内对非酒精性脂肪性肝病的预测[J]. 世界华人消化杂志, 2011,19(8):841-844.

[21] RECTOR R S, THYFAULT J P, WEI Y,etal. Non-alcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome: An update[J]. World J Gastroenterol, 2008,14(2):185-192.