维持性血液透析患者动脉粥样硬化与认知功能的相关性

林 娜， 邓英辉， 贾 强

(首都医科大学宣武医院肾内科， 北京 100053)

随着透析技术的飞速发展，维持性血液透析(maintenance haemodialysis，MHD)在终末期肾病(end stage renal disease，ESRD)治疗中的普及程度不断增加。据统计，该类患者认知功能损害的发病率已高达30%-87%［1］，其发生机制已成为医学界的研究热点。动脉粥样硬化已被证实为心血管疾病的发生、发展进程中的关键环节，是影响MHD患者生活质量和预后的强烈预测因子［2］。本研究拟观察MHD患者动脉粥样硬化与认知功能的相关性，进而探讨MHD患者认知功能损害的发病机制。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2008-05～2011-08在首都医科大学宣武医院肾内科接受维持性血液透析治疗的终末期肾病患者共157例作为实验组，男95例，女62例，年龄43-74岁，平均(56.72±13.52)岁;原发病为慢性肾小球肾炎54例，高血压性良性肾小动脉硬化症45例，糖尿病肾病39例，慢性肾盂肾炎11例，成人型多囊肾6例，不明原因肾病2例。入选标准:①患者病情稳定，血清肌酐(Scr)＞445μmol/L;②规律透析，每周3次，每次4 h，MHD＞6个月。排除标准:①严重感染和活动性肝病;②严重营养不良;③脑卒中、脑外伤、脑肿瘤、精神病等脑器质性疾患;④手术创伤或围手术期患者;⑤听力障碍。根据颈动脉内膜中层厚度(intimamedia thickness，IMT)将MHD患者分为IMT正常亚组(n=37)、内膜增厚亚组(n=78)和斑块形成亚组(n=42)。

选择同期门诊体检的健康者50例作为对照组，男30例，女20例，年龄41-75岁，平均(57.03±12.17)岁。两组受试者的性别、年龄、受教育程度差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 实验组患者接受MHD治疗，每周3次，每次4 h，费森尤斯4008S透析机，FILTRYZER B1-1.3H 透析器，膜面积1.3m2，透析液流量500 ml/min，血流量220-280 ml/min，采用反渗透析水处理系统，碳酸氢盐透析液温度37.0℃，内毒素含量检测＜0.03 EU/ml。

1.2.2 观察指标

1.2.2.1 颈动脉超声检查 应用HP Sonic 5500型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率7.5 MHz。患者取平卧头仰位，横纵向观察颈总动脉，颈总动脉后壁纵向超声显像可表现为由相对较低回声分隔的两条平行亮线，即“双线型”图像，内线为内膜与管腔的分界线，外线为中外膜分界线，其间距离即为IMT，冻结颈动脉窦以下1 cm处的图像，共测量5次IMT，取双侧10次测量值的平均值为平均颈总动脉IMT。IMT＜1.0 mm 为正常，1.0 mm≤IMT＜1.5 mm判定为内膜增厚，IMT≥1.5 mm判定为斑块形成［3］。

1.2.2.2 认知功能评估 各组受试者于清醒状态下，采用简易智能精神状态量表(mini-mental state examination，MMSE)进行评估，共分11项，调查时间不超过20 min，当场收回答卷。回答或操作正确记1分，错误不记分。评分范围为0-30分，18-23分提示轻度认知障碍，0-17分提示中-重度认知障碍［4］。

1.2.2.3 事件相关电位P300测定 在屏蔽隔音室中进行，受试者保持觉醒状态及注意力集中，采用德国耶格公司生产的Neauroscrean Plus型肌电/诱发电位仪，按国际10/20统一电极安置法，记录电极置于Fz点，参考电极置于一侧耳垂，前额接地，电极与皮肤间阻抗＜5 kΩ。受试者接受双耳听觉Oddball程序刺激，分析时间1 000 ms，刺激强度70 dB，靶刺激发声频率2 kHz，占20%;非靶刺激发声频率1 kHz，占80%;两种刺激均随机出现，要求受试者对靶刺激通过按键做出反应。每例受试者均先行预试，待受试者明确方法后再进行正式检测，每例重复4轮，每轮靶刺激20次，受检者默记靶刺激结果误差＞10%则作废。最后取4次P300波的潜伏期及波幅平均值［5］。P300的异常判断:以正常组的+2 s为潜伏期上限，以正常组的-2 s为波幅下限，任一项超出正常范围均为异常。

患者认知功能评估和事件相关电位P300测定均选择在透析后1 d的上午进行。有研究发现MHD患者在透析过程中认知最差，而在透析前1 h和透析后1 d最好［6］。由于患者透析前存在容量负荷过重和毒素蓄积过高，所以选择在透析后1 d进行。

1.3 统计学分析 所有数据均通过SPSS17.0处理，采用方差分析进行计量资料多组间比较，采用t检验进行两组间比较，两个连续变量间相关关系检验采用Pearson公式计算。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组受试者临床指标的比较 如表1所示，实验组患者的IMT、P300潜伏期、BUN、Scr显著高于对照组(P＜0.05);MMSE评分、P300波幅显著低于对照组(P＜0.05)。

表1 两组受试者临床指标的比较(±s)Tab 1 Comparison of clinical indicators between MHD patients and normal controls(¯±s)

表1 两组受试者临床指标的比较(±s)Tab 1 Comparison of clinical indicators between MHD patients and normal controls(¯±s)

P300 潜伏期/ms 312.36±46.23 428.78±50.38 5.032＜0.000 1 P300 波幅/μV 8.53±2.38 6.45±1.87 2.749 0.041 BUN/(mmol/L) 4.03±1.15 21.46±5.26 10.551＜0.000 1 Scr/(μmol/L)78.72±13.66 861.39±95.53 19.154＜0.000 1

2.2 三个亚组各项临床指标的比较 如表2所示，随着IMT的增加，P300潜伏期、BUN、Scr呈逐级升高的趋势(P＜0.05);MMSE评分、P300波幅呈逐级减少的趋势(P＜0.05)。

2.3 MHD患者IMT与各项临床指标的相关性分析IMT 与 P300 潜伏期(r=0.536，P＜0.01)、Scr(r=0.378，P=0.017)呈显著正相关，与 P300 波幅(r=-0.521，P＜0.01)、MMSE 评分(r=-0.482，P＜0.01)呈显著负相关。

3 讨论

MHD是ESRD患者的重要治疗措施，如何降低该类患者的认知功能障碍发生率已成为改善其预后、提高其生活质量的关键。本研究采用MMSE评估各组受试者的认知功能，其具有较高的敏感性，且应用简便，已被国内外医学界广泛应用于认知功能障碍的临床筛查和研究［7］。事件相关电位P300是在刺激出现后平均300 ms左右出现的一个正性诱发电位，不受刺激物的物理特性的影响，主要反映大脑对信息的感知、理解、记忆、判断、情感等人脑高级心理活动过程，其潜伏期反映对刺激物的认知初加工所需要的时间，波幅反映大脑对信息加工过程中能有效动员资源的程度，是目前广泛应用于评估大脑认知功能的客观生物学指标［8］。Madan等学者发现，随着慢性肾脏病病情的进展，患者P300潜伏期明显延长，其水平与BUN、Scr和尿酸呈显著正相关，与肾小球滤过率、血红蛋白呈显著负相关［9］。本研究结果表明，实验组患者的P300潜伏期显著高于对照组;MMSE评分、P300波幅显著低于对照组，提示MHD患者普遍存在认知功能障碍。

动脉粥样硬化引发的心血管疾病是慢性肾功能衰竭患者的重要并发症，亦被证实为MHD患者的主要致死原因［2］。动脉粥样硬化的发生发展过程中，颈动脉内膜最早被累及，可作为反映全身动脉粥样硬化的“窗口”，IMT增加则是早期颈动脉粥样硬化的直接标志［10］。研究显示，IMT增大将加速增龄性肾脏体积的缩小和肾功能的减退［11］。本研究实验组患者的IMT显著高于对照组，表明MHD患者中已存在较明显的动脉粥样硬化。近年多项研究表明，MHD患者动脉粥样硬化的发生、发展与透析充分性密切相关［12］。透析不充分可加重炎症反应，CRP可通过激活补体直接促进动脉粥样硬化的进展［13］。血液中BUN、Scr等小分子物质水平可部分反映血液透析的充分性。在本研究中可见随着IMT的增加，BUN、Scr的值进行性增加，IMT与Scr呈显著正相关，提示透析的不充分促进动脉粥样硬化进展，与上述研究结果相符。值得注意的是，随着IMT的增加，该组患者P300潜伏期呈逐级升高的趋势;MMSE评分、P300波幅呈逐级减少的趋势;且IMT与P300潜伏期呈显著正相关，与P300波幅、MMSE评分呈显著负相关，提示动脉粥样硬化可能参与MHD患者认知功能障碍的发生、发展进程。其机制可能在于:①IMT增厚和颈动脉狭窄、闭塞可打破脑血流动力学稳态，降低脑灌注，损害神经元细胞和突触功能，使之发生神经退行性病变，从而导致认知功能障碍［14］。②颈动脉粥样硬化斑块脱落形成的栓子栓塞颅内动脉，可引发脑梗死，梗死区以外部位脑血供亦显著下降，加重患者的认知功能障碍［2］。③MHD患者多伴有冠心病、心肌梗死、中风等动脉粥样硬化并发症，后者被证实可加剧患者的认知功能障碍［15］。本研究结果提示，采取综合措施积极干预动脉硬化进展、改善动脉功能，可能有助于维持MHD患者的最佳认知功能，延缓认知功能减退的发生、发展进程。

表2 三个亚组各项临床指标对比(±s)Tab 2 Comparison of clinical indicators among patients with different IMT(±s)

表2 三个亚组各项临床指标对比(±s)Tab 2 Comparison of clinical indicators among patients with different IMT(±s)

与IMT正常组比较，*P＜0.05;与内膜增厚亚组比较，#P＜0.05

P300 潜伏期/ms 339.63±48.33 405.18±49.42 471.42±50.14 P300 波幅/μV 7.82±1.82 7.04±1.76* 6.07±1.72*#BUN/(mmol/L) 11.45±3.05 23.61±4.68* 29.35±5.17*#Scr/(μmol/L) 642.77±64.29 850.11±89.29* 931.88±93.18*#

［1］Agganis BT，Weiner DE，Giang LM，etal.Depression and cognitive function in maintenance hemodialysis patients［J］.Am JKidney Dis，2010，56(4):704-712.

［2］Miller LM，Sood MM，Sood AR，etal.Cardiovascular disease in end-stage renal disease:the challenge of assessing and managing cardiac disease in dialysis patients［J］.Int Urol Nephrol，2010，42(4):1007-1014.

［3］华扬.实用颈动脉与颅脑血管超声诊断学［M］.北京:科学出版社，2002:167-193.

［4］Folstein MF，Folstein SE，Mchugh PR.“Mini Mental State”.A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician［J］.J Psychiatr Res，1975，12(3):189-198.

［5］杨文俊.事件相关电位［J］.新医学，1999，30(5):298-301.

［6］Murray AM，Pederson SL，Tupper DE，etal.Acute variation in cognitive function in hemodialysis patients:a cohort study with repeated measures［J］.Am JKidney Dis，2007，50(2):270-278.

［7］Bossola M，Antocicco M，Di Stasio E，etal.Mini Mental State Examination over time in chronic hemodialysis patients［J］.J Psychosom Res，2011，71(1):50-54.

［8］Gordeev SA.The use of endogenous P300 event-related potentials of the brain for assessing cognitive functions in healthy subjects and in clinical practice［J］.Fiziol Cheloveka，2007，33(2):121-133.

［9］Madan P，Kalra OP，Agarwal S，etal.Cognitive impairment in chronic kidney disease［J］.Nephrol Dial Transplant，2007，22:440-444.

［10］Kawamoto R，Tomita H，Ohtsuka N，etal.Metabolic syndrome，diabetes and subclinical atherosclerosis as assessed by carotid intima-media thickness［J］.J Atheroscler Thromb，2007，14(2):78-85.

［11］Rus R，Buturovic-Ponikvar J.Intima media thickness and endothelial function in chronic hemodialysis patients［J］.Ther Apher Dial，2009，13(4):294-299.

［12］Stenvinkel P.Inflammatory and atherosclerotic interactions in the depleted uremic patient［J］.Blood Purif，2001，19(1):53-61.

［13］Papagianni A，Kalovoulos M，Kirmizis D，etal.Carotid atherosclerosis is associated with inflammation and endothelial cell adhesion molecules in chronic haemodialysis patients［J］.Nephrol Dial Transplant，2003，18(1):113-119.

［14］Weiner DE，Scott TM，Giang LM，etal.Cardiovascular disease and cognitive function in maintenance hemodialysis patients［J］.Am J Kidney Dis，2011，58(5):773-781.

［15］Sander K，Bickel H，Förstl H，etal.Carotid intima-media thickness is independently associated with cognitive decline.The INVADE study［J］.Int J Geriatr Psychiatry，2010，25(4):389-394.