替罗非班治疗急性冠状动脉综合征合并慢性肾衰竭54例

朱 毓 (南城县人民医院内二科，江西 南城 344700)

急性冠脉综合征(ACS)主要发病机制是由于各种原因引起的血管内皮损伤，使冠状动脉粥样硬化斑块破裂引起血小板黏附聚集、血栓形成，从而导致完全或不完全性冠脉闭塞〔1〕。故有效防止血小板黏附聚集和形成血栓至关重要。特异、高效、高选择性的血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班通过阻止血小板聚集的最后共同通路，早期加用能更大程度减少冠脉阻塞的发生，提高心肌灌注水平，改善临床不适症状，极大地改善ACS的预后。慢性肾衰竭是ACS患者死亡危险的独立预测指标。本研究旨在观察替罗非班治疗ACS合并慢性肾衰竭患者的早期疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我科2010年10月至2012年1月收治的96例ACS患者，入选标准：年龄18～80岁，心绞痛症状发作24 h内，伴有典型的ST-T改变或血清酶学变化，均确诊伴有慢性肾衰竭，均为肾功能不全代偿期(GFR＞50 ml/min)，根据是否使用替罗非班，分成观察组和对照组。观察组54例，男32例，女22例，年龄37～80岁，平均(58.8±9.8)岁;对照组42例，男25例，女17例，年龄40～76岁，平均(60.5±10.2)岁。排除标准：顽固性高血压〔收缩压＞180 mmHg和(或)舒张压＞110 mmHg〕，1个月内曾行冠状动脉旁路移植，6个月内曾进行血管重建术，有活动性出血或者明显出血倾向者，用药前48 h曾行溶栓治疗，血小板计数＜100×109/L或血小板功能异常，3个月内曾有脑卒中者，具有主动脉夹层动脉瘤的病史和体征，对受试药品中的任何成分过敏，伴发其他严重疾病，具有抗凝治疗的禁忌证。两组患者性别、年龄、体质指数、疾病构成及并发症等无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 两组患者均常规给予硝酸酯类、他汀类等药物，观察组用替罗非班，首先使用负荷剂量0.48 ml·kg－1·h－1静脉滴注 0.5 h，之后采用 0.18 ml·kg－1·h-1剂量维持 2 ～3 d，对照组采用安慰剂按上述方法静滴。停用替罗非班12 h后给予低分子肝素皮下注射，连续使用8 d，使活化部分凝血活酶时间控制在正常值的1.5～2.0倍。

1.3 观察指标 疗程内观察并随访两组给药后1个月内死亡、再发心绞痛、心梗例数、有无出血事件。出血程度：颅内出血、出血导致循环不稳定，血红蛋白下降5 g/dl，血细胞比容降低≥15%为严重出血;咯血、呕血量＞100 ml/d及黑便、肉眼血尿等为中度出血;齿龈出血、皮肤淤斑、咯血及呕血量＜100 ml/d、镜下血尿为轻度出血。分别在给药前、给药后1、3、8 d检测血小板聚集率及肾功能。

1.4 统计学分析 使用SPPS13.0软件进行数据分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 临床不良事件发生率 观察组和对照组均无死亡病例，观察组发生心梗2例，对照组7例，差异具有统计学意义(P＜0.05);观察组发生心绞痛35例，对照组17例，两组无显著差异(P＜0.05)。

2.2 出血情况 两组患者8 d内均未出现严重出血，观察组中无出血者34例，轻度出血15例，中度出血5例;对照组中无出血者36例，轻度出血4例，中度出血2例，两组出血程度差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3 血小板聚集率 观察组血小板聚集率在治疗前、治疗后第1、3、8天分别是(44.6±11.7)%、(25.7±4.3)%、(4.8±1.1)%、(8.8±2.4)%;治疗后血小板聚集率与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05);对照组治疗前、治疗后第1、3、8天血小板聚集率分别为(45.7±13.1)%、(46.5±12.7)%、(45.9±12.8)%、(47.2±13.1)%，治疗前后聚集率无明显变化;治疗后观察组的血小板聚集率明显低于对照组(P＜0.05)。

2.4 肾功能情况 观察组治疗后血肌酐、尿素氮水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后肾功能的变化(s)

表1 两组治疗前后肾功能的变化(s)

组别 n 血肌酐(μmol/L)尿素氮(mmol/L)1 d 3 d 8 d观察组 54 79.6±25.6 75.6±27.6 76.3±24.4 4.6±0.7 5.2 1 d 3 d 8 d±0.9 4.8±0.7对照组 42 75.6±27.7 71.9±24.9 80.3±26.6 5.7±0.9 4.8±0.7 5.3±0.8

3 讨论

ACS是一组心肌急性缺血的临床综合征的总称，而其临床症状及预后的情况与阻塞血管的位置、侧支循环的建立与否，心肌坏死面积大小等有关，故尽早开通阻塞血管，恢复血供、保留心肌成为治疗的重点。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂作为最强的抗血小板药物目前研制了三大类，主要包括鼠源性单克隆抗体阿昔单抗，合成肽类依替非特，合成非肽类替罗非班。由于替罗非班特异性高、起效快，已成为国内主要用于临床的血小板GPⅡb/Ⅲa 受体拮抗剂〔2〕。

本研究认为替罗非班作为特异性高的血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂显著减少了不良恶性心血管事件的发生，考虑其原因主要包括：①主要是得益于抗血小板药物抑制血小板聚集和血栓形成，降低了冠脉血管的阻塞，提高了冠脉复通充血，缓解心肌缺血的临床表现〔3〕;②具有抑制动脉粥样硬化斑块进展的作用，主要途径是通过抑制巨噬细胞的迁移和增殖，减轻了动脉局部的炎症反应。相关研究显示血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂具有减轻ACS急性期免疫反应、抑制炎症、从而稳定斑块，延缓ACS发展的作用;还可以通过改善血管内皮功能，减轻心肌缺血再灌注引起的炎症反应，有效地保护和改善心功能〔4，5〕。本次试验虽未出现严重出血，以齿龈出血、皮肤淤斑、镜下血尿等轻度和中度出血事件为主，停药后出血症状很快消失，出血的风险较用药明显增加。作为该药物主要的副作用，有研究认为出血的发生与个人体质有关，并建议高龄、体质瘦弱的患者可酌情减量使用，避免出血事件的发生。故使用3 d后，采取了按体重调整肝素剂量的方法，减少替罗非班的摄入，可降低治疗组出血的可能〔6〕。随着静脉替罗非班积累量的增多，血小板聚集率明显低于对照组，但是治疗前后肾功能各项指标(血肌酐、尿素氮)均在正常参考范围内，未见明显改变，认为ACS合并慢性肾衰竭早期应用替罗非班是有效并安全的。随着慢性肾衰竭的加剧，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体数量显著减少，从而影响血小板的激活和聚集。虽然替罗非班由肾脏排泄，但还没有依赖肾功能，其机制仍不明确，认为与其能够显著改善肾灌注及肾血流有关，从而减少肾功能恶化的发生率〔7，8〕。

综上所述，本实验仅对肾功能不全代偿期患者进行研究，未收集GFR严重下降的患者，故针对GFR严重下降患者的用药安全仍需加大样本量研究。

1 江 平，张 荷，魏树林，等.慢性肾功能衰竭患者心血管并发症及其危险因素临床观察〔J〕.临床荟萃，2008;13(23)：945-7.

2 Kinnaird T，Anderson R，Hill J，et al.Bleeding during percutaneous intervention：tailoring the approach to minimise risk〔J〕.Heart，2009;95(1)：15-9.

3 魏述军，葛利军，吴 源.盐酸替罗非班治疗急性冠状动脉综合症的疗效和安全性观察〔J〕.山东医药，2010;50(48)：38.

4 Bhattacharya R，Pani A，Dutta D，et al.Randomised controlled trial evaluating the role of tirofiban in high-risk non-ST elevation acute coronary syndromes：an East Indian perspective〔J〕.Singapore Med J，2010;51(7)：558-64.

5 张 成.替罗非班治疗急性冠脉综合征介入术后无复流的临床研究〔J〕.实用心脑肺血管病杂志，2011;19(4)：527.

6 Marco Valgimigli，Giuseppe Biondi-Zoccai，Matteo Tebaldi，et al.Tirofiban as adjunctive therapy for acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention：a meta-analysis of randomized trials〔J〕.Eur Heart J，2010;31(1)：35-49.

7 张孝忠，张 军，王 红，等.国产替罗非班在急性冠脉综合征介入治疗中应用的安全性及长期疗效观察〔J〕.中国全科医学，2010;13(2)：535.

8 马东星，刘惠亮，姚宏英，等.急诊经皮冠状动脉介入治疗术中冠状动脉内注射盐酸替罗非班对急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌灌注及心功能的影响〔J〕.中国全科医学，2010;13(2)：476.