非离子型X射线造影剂碘帕醇的合成工艺改进

吴文良 卢小逸 董道敏 张启明

(浙江启明药业有限公司，浙江 上虞 312369)

碘帕醇（iopamidol，1），化学名为(S)-N，N'-双[2-羟基-（1-羟甲基）乙基]-5-[（2S）-(2-羟基-1-氧化丙基）氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，是由意大利Bracco公司开发成功，于1981年首次在意大利上市，1985年12月31日经FDA批准在美国上市，商品名为典必乐（Iopamiro），具有含碘量高、渗透压低、耐受性好、性能稳定等优点，是一种优良的非离子型X射线造影剂，现在已广泛应用于临床。

经过文献查询，1主要有以下两条合成路线：

路线一：以 5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸（4）为原料，先与氯化亚砜生成酰氯（5），再与（S）-2-(乙酰氧基)丙酰氯 N-酰化，然后与2-氨基-1，3-丙二醇酰胺化，最后在碱性条件下水解得到1。

路线二：4先与氯化亚砜生成5，然后与2-氨基-1，3-丙二醇发生酰胺化反应生成碘化物（2），最后与（S）-2-(乙酰氧基)丙酰氯酰化得到1。[7]

本文在文献的研究基础上，对路线二进行了改进：以4为原料，利用微波反应，与四甲基尿素经过酰胺化反应Ⅰ得到5-氨基-2，4，6-三碘-N1，N1，N3，N3-四甲基-苯二甲酰胺（3），此过程避免了氯化亚砜的使用，对环境做出了贡献；然后与2-氨基-1，3-丙二醇经过酰胺化反应Ⅱ，得到2；最后一步经过N-酰化反应得到1，该过程提高了反应温度，反应时间从48小时缩短到20小时，收率从77%提高到91%，产品经732阳离子交换树脂、717阴离子交换树脂处理、乙醇重结晶等步骤后后含量得到提纯。

实验部分

仪器与试剂：格兰仕微波炉、HP2000高效液相色谱仪、Bruker-400MHz型核磁共振仪 (d6一DMSO，TMS为内标)；732阳离子交换树脂、717阴离子交换树脂，实验中其他所用试剂均为化学纯。

5 -氨基-2，4，6-三碘-N，N'-双(1，3-二羟基异丙基)-1，3-苯二甲酰胺（碘化物，2）

按照文献的方法，投入 4（28g，50.1mmol），经两次酰胺化反应，得到白色固体2（27.3g），两步反应总收率77.4%。1H NMR(DMSO-d6)δ:3.67(d，J=4.8Hz，8H，-CH2)，3.97～3.99(m，2H，-CH).

碘帕醇（1）

将 2(27.3g，38.7mmo1)加入到 250mlDMA中，搅拌溶解，通入干燥过的氯化氢气体（0.43g，11.8mmol），冷到 15℃，滴加(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯（40.8g，270.4mmol），体系于30℃反应20小时，蒸除溶剂，残余物加入250ml去离子水，升温到55℃，保温2小时，然后冷到40℃，用2M氢氧化钠溶液调节PH至10.5，待乙酰基水解完全后，反应混合物再冷到25℃，用732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂依次处理，除去溶液中的阳离子和阴离子。收集洗脱液，减压蒸除溶剂后得类白色固体粗品，用无水乙醇重结晶，过滤，乙醇洗涤，50℃干燥4小时，得到碘帕醇（27.4g），收率 91.0%，纯度 98.0%（HPLC）。1H NMR(DMSO-d6) δ:1.39(d，J=6.8 Hz，3H，-CH3)，3.67(d，J=4.8Hz，8H，-CH2)，3.97～3.99(m，2H，-CH)，4.30～4.38(m，1H，-CH)，元素分析及光谱数据确证结构。

[1]GertzE W，WisneskiJA，Chiu D，etal.Clinical superiority of a new nonionic contrast agent (iopamidol)for cardiac angiography[J].J Am Coll Cardiol，1985，(5)：250-258.

[2]Leonid L，Andrei M，Israela B.Nanoparticles with contrast agents for diagnostic delivery system for X-rayand CT：WO，2007129311[P].2007-11-15.

[3]Yanaga Y，AwaiK，Nakayama Y，etal.Optimal dose and injection duration(injection rate)ofcontrastmaterialfor depiction of hypervascular hepatocellular carcinomas by mutidetector CT[J].Radiat Med，2007，25(6):278-288.

[4]Savac AG.Non-ionic X-ray contrast agents:GB，1472050[P].1977-04-27.

[5]张吉泉，王建塔，汤磊.碘帕醇的合成[J].中国医药工业杂志，2009，40（5），326-328.

[6]张军辉，杨光，段希炎等.碘帕醇的合成工艺研究 [J].精细与专用化学品，2011，19（6）：26-29.

[7]Anelli Pier Lucio，Brocchetta Marino et a1.A process for the preparation of iopamidol and the new intermadiates therein [P].WO0244132，2002-06-06.

[8]卢小逸，吴文良，张启明等.一种非离子型造影剂关键中间体--碘化物的合成[J].浙江化工，2011，42（07）：14-16.