高三尖杉酯碱与柔红霉素在急性白血病治疗中对心脏毒性的影响

1 资料与方法

1.1 一般资料

2007年7月～2010年10月本院收治的APL初诊患者共55例,根据患者骨髓和外周血细胞形态、细胞组织化学染色、白血病细胞免疫表型分析、染色体核型分析、荧光原位杂交(FISH)、白血病相关基因等进行诊断分型。

所有APL患者随机分为HHT治疗组和DNR治疗组。HHT组方案:维甲酸+HHT诱导治疗、HHT+Ara-c±维甲酸巩固治疗3疗程。DNR组方案:维甲酸+DNR诱导治疗、DNR+Ara-c±维甲酸巩固治疗2疗程,米托蒽醌+Ara-c±维甲酸巩固治疗1疗程。诱导治疗HHT剂量为 2 mg/(m2·d),用 7天;巩固治疗 2.5 mg/(m2·d),用6天。诱导治疗DNR剂量45 mg/(m2·d)×3 d DNR 剂量 45 mg/(m2·d)用 3 d;Ara-c剂量 100 mg/(m2·d)d1-6 。

1.2 方法

所有患者化疗前常规检测心肌酶学(包括CK、CKMB、LDH、a-HBDH、AST)、心电图和心脏彩色多普勒图,患者经诱导缓解并巩固治疗2疗程后复查心肌酶学、心电图和心脏彩色多普勒。将两组患者化疗前后各项心脏功能指标加以比较,并对两组患者加以比较。

2 结果

2.1 55例APL患者的临床资料(见表1)

表1 APL患者HHT组和DNR组患者的临床资料

2.2 心肌酶变化

DNR组患者化疗后LDH、a-HBDH、AST出现了不同程度的下降,而CK、CKMB较前无明显改变(见表2)。

表2 DNR组化疗前后心肌酶学改变

HHT组患者化疗后 LDH、a-HBDH、AST同样出现了不同程度的下降,而CK、CKMB较前无明显改变(见表3)。LDH、a-HBDH、AST的下降可能与肿瘤负荷下降有关。

表3 HHT组化疗前后心肌酶学改变

2.3 心电图变化情况

DNR组2例患者中出现ST-T改变,主要表现为ST短低平、下移,出现窦性心动过速 5例;HHT组3例出现ST-T改变,窦性心动过速4例。发生率均较低,两组比较无明显差异(P=0.758)。

2.4 心脏彩色超声多普勒改变

2组患者均出现不同程度的左室射血分数的下降,其中DNR组患者化疗前后左室射血分数改变无明显差异,而HHT组患者化疗前后左室射血分数下降有统计学意义(见表4)。DNR组患者中左室射血分数下降 10%以上者7例,占25%;HHT组患者中左室射血分数下降10%以上者8例,占29.6%;2组患者射血分数下降10%以上的患者比例相比较,无明显统计学差异(P=0.749)

表4 DNR和HHT组患者化疗前后左室射血分数比较(%)

4 讨论

随着医学技术的发展,急性髓系白血病的疗效得到显著提高。在AML治疗中蒽环类抗肿瘤药物(如DNR)和高三尖杉酯碱(HHT)占据重要地位[1],其应用明显提高了急性髓系白血病的疗效,但伴随而来的不良反应,尤其是心脏毒性限制了其在临床上的广泛应用。文献报道,接受蒽环类药物治疗的儿童肿瘤患者,心脏相关死亡事件的风险是正常人群的5～8倍[2-3];但对于HHT在临床应用过程中的心脏毒性目前未见报道。近期,作者正在随机比较HHT和DNR为基础的方案治疗APL的疗效,为比较DNR和HHT的心脏毒性奠定了基础。

蒽环类药物心脏毒性的发生机制可能与下列因素有关;自由基的作用;铁离子代谢紊乱;蛋白质合成障碍[4-6]。其临床表现分为3种类型:急性、慢性和迟发性。急性心肌毒性主要指在用药过程中或用药后1周内发生的心肌损伤、急性左心衰竭、心包-心肌炎综合征,与药物剂量无关,主要表现为短暂的心动过速、节律异常和非特异性心电图改变,常可自行缓解,急性心力衰竭的报道罕见。慢性心肌损害主要为心肌细胞损伤和坏死使左室收缩功能下降导致心功能下降或心力衰竭,与剂量呈正相关。

研究表明:DNR累积剂量超过550 mg/m2时,发生心力衰竭的风险明显提高[7]。需要指出的是,蒽环类药物不存在绝对安全的用量,应在心脏保护与抗肿瘤疗效间权衡利弊。迟发性心脏毒性为患者完成治疗1年后出现左室结构和功能改变,并逐渐进展,最终导致心力衰竭,发生率与随访时间呈正相关[8]。本组患者中DNR组患者DNR累积剂量达到405 mg/m2。化疗前后患者心肌酶学未见明显升高,LDH、a-HBDH、AST水平反而下降(表2),可能与LDH、a-HBDH、AST并非心肌特异性指标,受多种因素(包括肿瘤)有关。患者初诊时,肿瘤负荷较高,影响LDH、a-HBDH、AST水平;化疗后肿瘤负荷明显下降,LDH、a-HBDH、AST同样也随之下降。心电图检查:DNR组患者中出现ST-T改变的2例表现为:ST短低平、下移,出现窦性心动过速5例。心脏彩色超声检查发现对于患者心肌功能的影响主要表现在左心室射血分数的下降。虽然DNR组患者化疗前后左心室射血分数比较未见明显差异,追其原因可能与部分患者初诊时存在贫血,发热等症状导致心率增快,射血分数下降;化疗后心率恢复正常,射血分数上升有关。但从数据中可以看到射血分数下降10%以上的患者占 25%,仍表明DNR对于患者心肌功能存在一定程度损害。

HHT是从三尖杉属植物中提取的生物酯碱,为细胞周期非特异性药物,对于G1、G2期细胞杀伤作用最强,其可使多聚核糖体解聚从而抑制真核细胞蛋白质的合成,也可抑制DNA的合成。临床研究表明:HHT对AML、慢性粒细胞白血病(CML)及骨髓增生异常综合征(MDS)等都有一定的作用[9]。其主要副作用为骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害。心血管系统副作用常见为影响患者心律,一过性低血压(1次剂量大于3 mg/m2时常见)及慢性心肌毒性[10]。HHT在临床应用中对于心脏功能影响尚未见报道,本文分别从心肌酶、心电图、心脏彩色超声及与DNR的对比进一步描述HHT的心脏毒性。HHT组患者化疗前后心肌酶变化与DNR组大致相同(详见表3),未见明显升高,LDH、a-HBDH、AST反而下降,考虑其原因可能与DNR组大致相同。心电图改变:HHT组出现ST-T改变的3例,窦性心动过速4例,与DNR组患者比较无明显差异(P=0.918)。HHT组患者化疗前后左室射血分数比较,化疗后左室射血分数与化疗前比较存在差异(P=0.034)。左室射血分数下降10%以上的患者8例,占29.6%,但比较HHT组与DNR组患者左室射血分数下降 10%以上的比例,两者无明显差异。

从本组所有患者可以看出,DNR和HHT都具有不同程度的心脏毒性,主要表现在对心脏节律的影响和心肌损害。HHT对左室射血分数的影响稍大于DNR。提示我们对于出现心肌损害的患者,不仅应该谨慎应用DNR,对于HHT的应用更应慎重,应尽快了解HHT的最大累积剂量。在AML治疗中,如何有效地监测心脏功能、及时控制药物剂量是预防和减少药物心脏毒性的重要措施。参照国内外标准,建议在每次化疗之前应常规行心电图、心肌酶谱及超声心动图等检查,用于检测患者的心脏功能,根据患者心脏功能和疾病情况考虑化疗用药,达到在取得最大治疗效果的同时减少患者心脏损害。

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