出生缺陷构成及影响因素的研究

韩侨宇，陆 敏

(北京大学医学部，北京 100191)

出生缺陷(birth defect，BD)也称先天异常，是指由于遗传因素、环境因素或两者共同作用于孕前或孕期，引起胚胎或胎儿在发育过程中发生的解剖学结构和/或功能上的异常［1］。严重缺陷常常引起早期流产、死胎、新生儿或婴幼儿死亡以及存活患儿残疾。据《中国提高出生人口素质、减少出生缺陷和残疾行动计划(2002－2010)》中提出我国每年约有20万～30万肉眼可见先天畸形儿出生，加上出生后数月和数年才显现出来的缺陷，先天残疾儿童总数高达80万～120万，约占每年出生人口总数的4% ～6%［2］。出生缺陷的发生严重影响了人口质量，给家庭、社会带来了沉重负担。笔者以“先天缺陷”为关键词，从CNKI数据库查阅了近十年的文献，就近年来有关出生缺陷的分布与种类、发病及影响因素做一综述。

1 出生缺陷的分布与种类

1.1 出生缺陷的分布 根据检索的近年文献报道统计结果显示［3-24］，出生缺陷分布涉及到广东、广西、福建、浙江、湖北、云南、四川、贵州、北京、山东、山西、辽宁、河南、甘肃、宁夏等15个省(含直辖市)。

1.2 出生缺陷的种类 先天缺陷的种类较多，笔者将检索到的有先天缺陷统计数据的文献［3-21］进行了汇总，得出结果如下:位于先天缺陷前五位的依次是神经管畸形、先天性心脏病、肢指(趾)畸形、唇腭裂、耳畸形。各种先天缺陷的类型、构成比及顺位见表1。

表1 先天缺陷的类型、构成比及顺位

此外，还有部分文献报道仅限于一种先天缺陷的。如:何丽娟等［22］报道通过623例尸体解剖，发现神经管畸形56例(占尸检8.99%)，常见的神经管畸形为先天性脑积水、无脑儿、不同类型的脊柱裂及脑膜脑膨出。蒋彦等［23］对柳州地区2001－2005年围产儿唇腭裂情况进行了分析，发现胎儿唇腭裂排在柳州市出生缺陷发生顺位的前两位，是柳州市常见的一种出生缺陷。赵瑞红［24］对某院2003年3月至2006年10月间进行唇腭裂修复手术的446例先天性唇腭裂患者的病例资料进行回顾性整理分类，发现在唇腭裂各类型中，总体发病率男多于女，单纯腭裂中女多于男，单侧唇腭裂左侧多于右侧，并得出“唇腭裂的发生与基因遗传及环境等多种因素有关”的结论。

2 出生缺陷的发病及影响因素

目前，出生缺陷的病因还没有完全阐明，其影响因素是多方面的，包括遗传因素、环境因素和遗传与环境相互作用因素。现分述如下:

2.1 遗传因素 出生缺陷的病因复杂，目前认为遗传因素约占20% ～30%［25］，遗传因素主要包括单基因突变和染色体异常。单基因遗传病是由于一对染色体上的单个基因或一对等位基因发生突变所引起的疾病。由单基因遗传的出生缺陷主要有:血友病、软骨发育不全、囊性纤维化等。多基因遗传病的种类很多，较为常见的有冠心病、胃溃疡、精神分裂症、糖尿病、高血压以及唇裂、腭裂、脊柱裂和无脑儿等。染色体遗传病是指染色体数目或结构异常所导致的遗传病。其中常见的疾病有21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征、先天性睾丸发育不全症、性腺发育不全症等［26］。

2.2 环境因素 包括物理因素、化学因素、生物因素、心理因素、父母不良生活习惯及孕妇自身状况等。

2.2.1 物理因素 与出生缺陷发病有关的物理因素，目前已经确认的有放射线、电离辐射、高温、机械性压迫损伤等。张学君等［27］调查显示有孕期X射线接触史的孕妇，胎儿患BD的风险较高。Botto等［28］研究表明，孕早期发烧可增加子代患先天性心脏病的危险性。马金龙等［29］研究表明高温对金黄地鼠有明显的胚胎毒性和致畸作用，高温可干扰神经上皮细胞的正常增殖、迁移和黏着过程，使神经生长因子(NGF)及其受体减少，导致神经管畸形。张传东等［30］认为母体宫内接受较大剂量的电离辐射，可引起胎儿生长迟缓、小头畸形和智力低下以及出生后肿瘤等。

2.2.2 化学因素 与出生缺陷发病有关的化学因素主要有药物、维生素、环境化学元素、农药、环境激素等。(1)美国麻省总医院研究人员发现使用苯巴比妥的妇女发生出生缺陷的危险约为正常人的42倍，对婴儿智力尤其是语言学习能力也有不良影响［25］。(2)维生素的缺乏和服用过多是导致出生缺陷的重要原因。任霞等［31］认为维生素A缺乏和过量均可导致心脏畸形。朱文丽等［32］研究发现孕期叶酸缺乏可诱导胎儿神经管缺陷和心脏缺陷等的发生。李智文等［33］在母亲饮食因素与神经管畸形的病例对照研究中，得出富含叶酸的肉类和豆类对神经管畸形具有显著的保护作用的结论。(3)郭少萍等［34］研究证明缺锌可使核酸合成减少，进而导致蛋白质合成受限，造成组织和器官的发育出现不同步现象，从而导致胎儿畸形。此外，铅能导致胚胎发育迟缓，易造成早产、死胎及先天缺陷。(4)有机氯农药(如六六六、DDT等)可经胎盘进入胎儿体内，引起胎儿窒息、早产、低体重儿及出生缺陷。有机磷农药(如敌敌畏、敌百虫等)可影响精子的形成，引起妊娠机能障碍和出生缺陷等［26］。(5)李新虎等［35］认为环境激素类物质如己烯雌酚(DES)、多氯联苯(PCBs)和二恶英等可使染色体数目或结构发生变化，从而改变携带遗传信息的某些基因，如发生在生殖细胞，则可能造成流产、畸胎或唐氏遗传性疾病。

2.2.3 生物因素 生物因素主要包括病毒、细菌、寄生虫等微生物感染，其中以病毒感染最常见。人类巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、弓形体和梅毒螺旋体并称为人类5大生物致畸因子，是明确的出生缺陷危险因素。先天性人类巨细胞病毒感染可致宿主细胞凋亡，大量细胞的死亡以及处在S期和有丝分裂期细胞的阻滞，使细胞出现非整倍体和染色体结构改变导致细胞及胚胎生长发育异常［36］;风疹病毒可致先天性风疹综合征，可致胎儿耳聋、白内障、心血管畸形等;单纯疱疹病毒Ⅱ可造成小头畸形、脉络膜视网膜炎等先天畸形;怀孕早期弓形虫感染可导致先天痴呆、先天性耳聋等多种出生缺陷发生;孕妇螺旋体血症常致梅毒性胎盘炎，损害正常胎盘功能，引起胎儿宫内发育迟缓;此外，支原体感染可造成自然流产、死胎和出生缺陷率增高。

2.2.4 心理因素 心理学研究表明，胎儿在6个月以后，随着脑皮层的发展，胎儿开始具有自我，并能捕捉母亲情感的变化，辨别母亲的态度，把感觉转换为情绪［37］。丹麦有研究［38］认为孕期负性精神刺激可导致多种先天畸形的发生。郭生豫等［39］也认为孕期应避免不良事件对孕妇的刺激。

2.2.5 父母不良生活习惯 夫妇酒后受孕可能出生智力和体力均低于正常的婴儿。Baumann等［40］对怀孕妇女酒精滥用的调查研究表明，呼吸系统畸形、生殖系统畸形、四肢骨骼的畸形与酒精滥用存在显著的统计学关联，而且在怀孕年龄＞30岁的妇女中特别突出。Aberg等［41］认为孕妇吸烟可能降低胎儿体质量，导致唇裂畸形儿出生的风险增高，而且孕妇被动吸烟一样会对胎儿造成危害。植瑞东等［26］认为吸毒可致胎儿发育迟缓、新生儿体质量不足和发生小头畸形等先天缺陷，也可造成日后学习和社会适应能力方面的困难等。

2.2.6 孕妇自身状况 目前大多数研究认为，妇女高妊娠年龄(＞35岁)易导致胎儿容易患唐氏综合征。美国亚特拉大出生缺陷项目组(MACDP)的一项病例对照研究表明［42］，在控制了母亲种族、婴儿性别、出生年份等混杂因素后，与25～29岁组相比，35～40岁组与非染色体型先天性心脏病存在统计学关联。另外一项研究表明，高龄孕妇会增加胎儿患尿道下裂的风险性［43］。此外，妇女肥胖也是先天缺陷产生的一个危险因素。瑞典的一项病例对照研究说明，妇女BMI指数＞29与先天性心脏病存在统计学关联［44］。Anderson 等［45］研究表明，妇女 BMI指数＞30与无脑畸形、脊柱裂和脑积水都存在统计学关联。

2.3 遗传与环境相互作用因素 只由单纯某个因素引起的出生缺陷数量很少，大多数出生缺陷的发生都缘于特定的遗传因素和环境因素相互作用。李栋等［46］认为，在具有遗传背景的前提下，若同时在孕期暴露于早期发热或服药或化学毒物或负性事件，则先天畸形的发病风险会明显增加。而在具有遗传背景的前提下，若适当增加孕期蔬菜水果的摄入及提高孕妇优生知识水平可以明显减少先天畸形的发病风险。

3 展望

出生缺陷是严重影响人口素质的一个重要因素，从近十年相关文献可以看出，构成比排在前四位的依次是神经管畸形(19.51%)、先天性心脏病(19.27%)、肢指(趾)畸形(16.20%)和唇腭裂(16.02%)，占到出生缺陷总数的71%。其影响因素主要有遗传因素、环境因素和遗传与环境相互作用因素，其中单纯由某个因素引起的出生缺陷数量很少，大多数出生缺陷的发生都缘于特定的遗传和环境因素相互作用。

目前涉及出生缺陷文献报道的省市只有15个，覆盖面较小，尚有很多地区缺乏相关的调研与报道，如能更广泛地开展相关的调研与宣传工作，使更多的人了解我国出生缺陷的构成及影响因素，并建立行之有效的出生缺陷干预与优生筛查体系，即可达到降低出生缺陷的发生率、提高人口素质的目的，从而为保护人群健康打下基础。

［1］廖 戎，速存梅.出生缺陷的研究进展［J］.云南医药，2008，29(3):317-319.

［2］张丹妍.出生缺陷的研究进展［J］.中国优生优育，2010，16(1):4-7.

［3］刘正梅.265例出生缺陷因素分析［J］.中国妇幼保健，2009，24(17):2378-2379.

［4］王 炯，贾书花，姚 霞.110例围产儿先天畸形发病情况分析［J］.中国优生与遗传杂志，2008，16(11):92-93.

［5］雷华江，王 滟.219例围产儿先天畸形临床分析［J］.实用医院临床杂志，2011，8(4):123-124.

［6］闫学明，于海莲，夏美青.北京市西城区0-5岁儿童先天缺陷调查及致病相关因素分析与干预措施［J］.中国妇幼保健，2005，20(18):2401-2404.

［7］贾爱玲.博爱县9年出生缺陷监测结果分析［J］.临床医学，2010，30(4):80-81.

［8］罗冬玲.出生缺陷500例临床分析及应对措施［J］.中国优生与遗传杂志，2011，19(3):80-81.

［9］罗冬玲.115例先天缺陷产前诊断分析［J］.现代中西医结合杂志，2006，15(20):2771.

［10］程亚青.甘肃省石塬乡先天缺陷调查报告［J］.中国优生优育，2011，17(3):170-172.

［11］刘正梅.临安市2003-2007年出生缺陷监测结果［J］.浙江预防医学，2008，20(9):40，43.

［12］冯 萍，李 刚.彭阳县2005-2009年围产儿出生缺陷监测结果分析［J］.中国妇幼保健，2011，26(28):4372-4373.

［13］张其成.济南市市中区2005年先天性风疹综合征回顾性调查分析［J］.中国初级卫生保健，2006，20(11):55-56.

［14］修新红，王晓明，陈玉华，等.青岛地区围产儿先天缺陷二级预防现状分析［J］.中国儿童保健杂志，2011，19(7):653-655.

［15］孙丽娟，姜晓华，王 琦，等.新生儿出生缺陷早期筛查的临床意义［J］.实用医药杂志，2007，24(10):1200-1201.

［16］周 坚.2003-2008年漳州市围产儿出生缺陷监测情况分析［J］.海峡预防医学杂志，2009，15(6):30-31.

［17］康云玲.沈阳市胎儿出生缺陷网络筛查及出生随访分析［J］.中国公共卫生，2005，21(4):489.

［18］柴跃芳，刘 班，李丽辉，等.玉溪市2010年出生缺陷监测资料总结分析［J］.中国优生与遗传杂志，2003，11(2):102-103.

［19］郑兴惠，段 森.新生儿疾病在产科的分布及其病因分析［J］.贵州医药，2004，28(12):1123-1124.

［20］李浩生，袁建寰，林静吟，等.惠州地区3174例产前超声筛查报告［J］.数理医药学杂志，2008，21(5):584-585.

［21］王真娜，姜志荣.环境因素与出生缺陷关系的研究进展［J］.中国优生优育，2009，15(1):8-10.

［22］何丽娟，高 秋，施 全，等.56例神经管畸形的临床病理分析［J］.中国优生与遗传杂志，2011，19(7):106-107.

［23］蒋 彦，刘 静.柳州地区2001年-2005年围产儿唇腭裂情况分析［J］.柳州医学，2009，22(1):50-51.

［24］赵瑞红.先天性唇腭裂的流行病学分析［J］.中国实用医药，2011，6(16):223-224.

［25］熊惠玲，马 艳.出生缺陷的病因学研究进展［J］.新疆医科大学学报，2006，29(8):765-766.

［26］植瑞东，何夏怡.致畸因素与优生措施［J］.生物学教学，2011，36(3):6-8.

［27］张学君，李守祥，刘东霞.辐射诸因素致畸胎儿的回顾性分析［J］.中国辐射卫生，2005，14(2):99.

［28］Botto L D，Lynberg M C，Erickson J D.Congenital heart defects，material febrile illness，and multivitamin use:a population based study［J］.Epidemiology，2001，12(5):485-490.

［29］马金龙，高英茂，刘 凯，等.高温致神经管畸形中细胞增殖和细胞凋亡的定量研究［J］.中国体视学与图像分析，2001，6(2):65-69.

［30］张传东，李 栋.环境致畸影响因素的流行病学研究［J］.中国预防医学杂志，2004，5(2):79-81.

［31］任 霞，李 勇.维生素A与出生缺陷的研究进展［J］.中国生育健康杂志，2004，15(6):372-375.

［32］朱文丽，刀京晶，成 君，等.血清同型半胱氨酸及叶酸水平与先天性心脏病的关系［J］.卫生研究，2005，34(6):740-743.

［33］李智文，任爱国，张 乐，等.母亲饮食因素与神经管畸形危险性的病例对照研究［J］.中华流行病学杂志，2006，27(10):831-835.

［34］郭少萍，岑锡棠，麦海珊.微量元素对胎儿发育影响的临床研究［J］.广东微量元素科学，2002，9(1):33-36.

［35］李新虎，王劲峰，郑晓瑛，等.出生缺陷发生的环境因素研究进展［J］.中国公共卫生，2005，21(10):1158-1160.

［36］白亚娜，程 宁.人巨细胞病毒引起巨细胞包涵体病机制的研究进展［J］.兰州医学院学报，2004，30(4):91-93.

［37］吴金华，陈 坤.出生缺陷的影响因素研究进展［J］.疾病监测，2009，24(1):72-75.

［38］Dorthe H，Hans C L，Jorn O，et al.Serious life events and congential malformations:a national study with complete follow-up［J］.Lancet，2000，(9):21-24.

［39］郭生豫，袁秀琴，冯 伟，等.我国围产儿先天畸形危险因素的Meta分析［J］.南华大学学报医学版，2010，38(1):51-54.

［40］Baumann P，Schild C，Hume R F，et al.Alcohol abuse-a persistent preventable risk for congenital anomalies［J］.Intern J Gynaecol，2006，95(1):66-72.

［41］Aberg A，Westbom L，Kallen B.Congenital malformations among infants whose mothers had gestational diabetes or preexisting diabetes［J］.Early Hum Dey.Am J Epidemip，2001，61(2):85-95.

［42］Reefhuis J，Honein M A.Maternal age and non-chromosomal birth defects，Atlanta-1968-2000:teenager or thirty-something，who is at risk［J］?Birth Defects Res，2004，70(9):572-579.

［43］Fisch H，Golden R J，Libersen G L，et al.Maternal age as a risk factor for hypospadias［J］.J Urol，2001，165(3):934-936.

［44］Cedergren M I，Kallen B A.Maternal obesity and infant heart defects［J］.Obesity Res，2003，11(9):1065-1071.

［45］Anderson J L，Waller D K，Canfield M A，et al.Maternal obesity，gestational diabetes，and central nervous system birth defects［J］.Epidemiology，2005，16(1):87-92.

［46］李 栋，赵仲堂，姜宝法，等.先天畸形影响因素的流行病学研究［J］.中国公共卫生，2003，19(12):1484-1486.