Ghrelin在脑内的效应研究进展

路 静，史利根，包爱民 综述

Ghrelin在脑内的效应研究进展

路 静，史利根，包爱民 综述

(浙江大学医学院神经生物学系、卫生部医学神经生物学重点实验室、浙江省神经生物学重点实验室，浙江杭州310058)

脑肠肽Ghrelin(又名胃饥饿素)是生长激素促分泌激素受体的内源性配体，在外周主要由胃底细胞产生，通过刺激食欲而调节能量代谢。在脑内，Ghrelin主要在垂体和下丘脑弓状核内产生，对下丘脑内摄食、生殖、应激反应相关神经肽的合成和分泌起重要调节作用。近年来，较多的研究聚焦于Ghrelin在调节脑内学习、记忆、情绪等高级功能方面的作用，揭示了Ghrelin抗神经元凋亡，提高认知功能，调节神经内分泌轴，例如下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-性腺轴活性而参与应激反应等显著效应。Ghrelin还极有可能在一些神经精神疾病的发病机制中扮演重要角色，因此有广阔的研究前景。文中将就相关研究进展作一综述，旨在推动对于Ghrelin在脑内的效应的研究。

肽类激素/生理学;Ghrelin;生长激素促分泌激素受体;凋亡;帕金森病;抑郁症

［JZhejiang Univ(Medical Sci)，2012，41(6):689-695.］

脑肠肽Ghrelin(又名胃饥饿素)是1999年由Kojima等［1］发现的，因其具有强效刺激生长激素促分泌激素释放的功能而被命名为Ghrelin:"ghre"在印欧语系中意为"grow"。Ghrelin主要由人胃底部P/D1细胞和胰腺ε细胞产生，含有28个氨基酸残基［1］，其最小活性中心是 N-端4～5肽［2］，而第三位丝氨酸辛酰基化后的Ghrelin是其主要活性形式。Ghrelin通过与Ghrelin受体，即生长激素促分泌激素受体(growth hormone secretagogue receptor，GHSR)结合而发挥作用。

Ghrelin在人体具有广泛分布，除了在胃、结肠、胰腺、肾脏、胎盘、性腺等组织中存在以外，还分布于下丘脑、脑垂体等组织中［3］。胃底部的Ghrelin浓度最高，占全身总量的20%左右［4］。Ghrelin的分泌具有昼夜节律:唾液中Ghrelin含量在凌晨3:00达到峰值，随后下降，至上午6:00-9:00达到低谷，接着再次上升［5］。此外，血浆中Ghrelin水平在进餐前达到峰值，在进餐后20min开始消退，并于进餐大约1h后恢复到基础水平［6］。Ghrelin参与睡眠调节但是呈现性别差异:男性注射Ghrelin后睡眠得到改善，非快动眼睡眠期(non rapid eye movement sleep stage)增加;而注射Ghrelin对正常女性睡眠没有显著影响［7］。

GHS-R是G蛋白偶联受体［8］，广泛分布于中枢的下丘脑、海马、垂体、杏仁核等区域，以及外周的甲状腺、肾上腺、肠、心肌、脂肪组织、性腺等组织器官［9］。下丘脑弓状核(arcuate nucleus，ARN)和外侧下丘脑的神经元中GHSR表达量最高，而胃肠道中GHS-R的活性最高。GHS-R包括 Ia和 Ib两个亚型［8］，绝大多数的Ghrelin生理作用由Ia亚型GHS-R介导。Ghrelin的主要生理作用是促进生长激素(grow hormone，GH)释放［1］，但是，Ghrelin 不能促进GH合成［10］。Ghrelin还通过增加下丘脑神经肽-Y(NPY)的表达、激活NPY受体而参与能量平衡调节。在这种能量平衡调节过程中，Ghrelin与瘦素(Leptin)呈相互拮抗作用［11-13］。此外，Ghrelin还通过促进垂体促激素的释放参与下丘脑神经内分泌功能调节［7，14-15］。

近年来，越来越多的研究表明，Ghrelin参与调节中枢学习、记忆、情绪等高级功能，揭示了Ghrelin抗神经元凋亡，提高认知功能，调节神经内分泌轴例如下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)轴、下丘脑-垂 体-性 腺 (hypothalamus-pituitary-gonadal，HPG)轴活性而参与应激反应和生殖等显著效应。Ghrelin还极有可能在一些相关神经精神疾病的发病机制方面扮演重要角色，因此有着广阔的研究前景。作者将相关研究进展作一综述，旨在推动对于 Ghrelin在脑内的效应的研究。

1 Ghrelin抵抗神经元凋亡

有关Ghrelin对神经元凋亡的影响的研究始于2007年。Chung等［16］在体外将大鼠下丘脑神经元暴露于缺糖缺氧(oxygen-glucose deprivation，OGD)状态，导致神经元损伤。结果发现，预先给予不同浓度Ghrelin处理的神经元的失活率明显低于无Ghrelin预处理组。Ghrelin预处理的保护作用呈现剂量依赖效应，Bcl-2/Bax比值增加、组织细胞色素C释放减少、细胞凋亡蛋白酶半胱天冬酶(caspase)-3抑制，提示Ghrelin通过维持线粒体功能而实现对神经元的抗凋亡作用。Chung［16］和 Miao 等［17］还发现，Ghrelin减少大鼠海马、下丘脑以及皮层神经元的缺血再灌注损伤，缩小脑梗塞面积。Chung等［16］关于Ghrelin对OGD大鼠神经元损伤保护作用的研究还发现，Ghrelin对于神经元的保护作用可能通过 MARK、PI3K、PKC和PKA等信号而最终激活ERK1/2通路而实现。同时，Ghrelin可以抑制具有诱导细胞凋亡作用的JNK和P-38通路。2011年Chung等［18］又进一步研究发现，Ghrelin还通过抑制 PERK/eIF2alpha/ATF4途径而抑制大鼠皮层神经元凋亡。值得注意的是，GH也具有抑制神经元凋亡的作用［19］，提示Ghrelin还可以通过增加GH的表达而加强抗神经元凋亡的作用。

2 Ghrelin对学习记忆功能的影响

2004年 Carlini等［20］分别向大鼠的海马、杏仁核和背侧中缝核注射Ghrelin，发现向海马和背侧中缝核注射Ghrelin可以显著提高大鼠摄食量，该效应呈现剂量依赖性;而向杏仁核注射Ghrelin则对大鼠摄食量无显著影响。同时，他们发现在上述脑区内注射Ghrelin之后，大鼠的记忆能力都得到明显增强，并呈现剂量依赖效应。2006年Diano等［21］则发现Ghrelin能长效促进海马的突触形成，提高学习记忆功能。2008年 Carlini等［22］利用高表达 Ghrelin 的慢性饥饿小鼠模型证实Ghrelin有增强记忆的功能，并进而于2010年证实［23］海马区一氧化氮合酶/一氧化氮通路激活参与Ghrelin对记忆的巩固作用。2011年Cuellar等［24］揭示了Ghrelin通过cAMP/PKA/CREB通路而诱导细胞重组骨架蛋白基因表达，影响海马区神经元结构，参与学习记忆功能调节。

3 Ghrelin对神经内分泌轴活性的调节

3.1 Ghrelin与HPA轴活性 Ghrelin能增加促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin-Releasing Hormone CRH)、促肾上腺皮质激素(Adrenocorticotropic Hormone，ACTH)、肾上腺糖皮质激素的分泌［7，15，25-27］，而糖皮质激素也可以调节Ghrelin水平——在库兴氏综合征中发现，过量的糖皮质激素抑制Ghrelin分泌［28］。

Kristenssson等［29］分别对具有应激高反应性的Wistar Kyoto(WKY)大鼠和具有应激低反应性的 Sprague-Dawley(SD)大鼠，研究了Ghrelin调节HPA轴功能而参与应激反应的效应。他们发现自然状态下WKY鼠体内Ghrelin含量略高于SD鼠。限制饮水60min后，两种鼠的血浆ACTH水平均显著增加且增加幅度相同，其中 SD大鼠的 Ghrelin水平增加了约85%，而WKY鼠增加约40%。Kawakami等［12］做了进一步的实验，他们对WKY大鼠进行足底电击而观察Ghrelin对去甲肾上腺素在下丘脑内的释放以及ACTH水平的影响。实验分3组:禁水禁食 +足底电击组、注射 Leptin(与Ghrelin呈相互拮抗作用)+足底电击组和注射Ghrelin+足底电击组。结果显示，三组的下丘脑室旁核(paraventricular nucleus，PVN)中去甲肾上腺素释放水平和血浆ACTH水平都有增加，注射 Leptin组的增加幅度最小，而注射Ghrelin组的增加幅度最大。Kawakami等的实验进一步说明，Ghrelin在应激条件下可以显著增加 ACTH 的分泌。Korbonits等［30］认为，Ghrelin可以通过激活NPY神经元而抑制GABA能中间神经元，从而激活CRH神经元释放 CRH，进而激活 HPA 轴。Kawakami等［12］则观察到Ghrelin还可以通过增加去甲肾上腺素在下丘脑PVN中的释放而激活CRH神经元分泌CRH，进而激活HPA轴。Zigman等人［31］在延髓去甲肾上腺素能细胞中发现了Ghrelin受体，因而支持后一假说。

3.2 Ghrelin与 HPG轴活性 Ghrelin受体GHS-R在大鼠和人体下丘脑ARN内大量表达［9］。主要位于ARN的促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)神经元是HPG轴活性的中枢驱动因子，因此，Ghrelin可能参与HPG轴的活性调节。事实的确如此。Fernandez等［14］研究发现，Ghrelin 抑制 GnRH的释放。他们将处于动情周期不同阶段的雌性大鼠的垂体组织进行体外培养，实验分3组进行:对照组(单纯培养基)、GnRH组(培养基内加入10-7M GnRH)、Ghrelin+GnRH组(培养基内加入10-6M Ghrelin和10-7M GnRH)，而各组组内分别包含发情前期、发情期、发情后期垂体组织。测定黄体生成素(luteinizing hormone，LH)和卵泡刺激素(Follicle Stimulating Hormone)浓度。他们发现，Ghrelin+GnRH组中的LH明显低于GnRH组，并且不受生理周期影响，发情期Ghrelin+GnRH组中的FSH明显低于发情期GnRH组。他们用同样方法对卵巢切除(ovariectomized，OVX)大鼠进行实验，发现Ghrelin抑制GnRH刺激LH分泌的作用，但是不影响GnRH刺激FSH分泌作用。Furuta等［32］报道，对于 OVX 后小剂量替代 17β-雌二醇的大鼠进行侧脑室Ghrelin注射可以降低血清LH浓度。Ferandez等［33］发现，向大鼠脑室内注射Ghrelin可以抑制青春前期和性腺摘除大鼠的LH释放。Gaytan等人［34］发现 Ghrelin抑制睾丸分泌睾酮。

这些实验共同说明，Ghrelin通过抑制下丘脑GnRH的分泌［14］，抑制垂体 LH和 FSH释放［35］，以及调节性腺的性激素生产作用［36，37］而调节HPG轴活性。

4 Ghrelin与神经精神性疾病

Ghrelin参与神经精神性疾病发病机制的研究目前主要集中于帕金森病(Parkinson's disease，PD)、焦虑和抑郁症等。

4.1 帕金森病 众所周知，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)对黑质纹状体多巴胺能神经元具有毒性，可以在黑质细胞内脱氢生成MPP+离子，抑制线粒体复合酶，导致细胞死亡。因此，外周注射MPTP导致小鼠纹状体多巴胺能神经元凋亡的模型一直是研究帕金森病(Parkinson's disease，PD)的经典动物模型。2008年 Jiang等［38］观察到 Ghrelin减弱 MPTP神经毒性，抑制多巴胺能神经元凋亡。Dong等［39］发现，在表达 GHS-R1a的 MES23.5 细胞，10～1 000μmol/L的MPP+处理导致细胞生存力下降，胞内乳酸脱氢酶含量上升;200μmol/L的MPP+处理使得线粒体膜电位下降，氧自由基增加，caspase-3激活。然而，Ghrelin(10-12～10-7mol/L)能够剂量依赖性地消除上述现象，说明Ghrelin抑制MPP+的促凋亡作用。Moon等［40］研究发现，Ghrelin抑制多巴胺能神经元凋亡是通过抑制小胶质细胞的激活及其所伴随的促炎症介质的释放效应而实现的。但是，在黑质致密部的小胶质细胞并不表达GHS-R1a。进一步研究发现，Ghrelin抑制小胶质细胞激活是通过抑制多巴胺能神经元的金属蛋白酶-3的表达而间接实现的。在临床研究方面，Fiszer等［41］发现体重下降的PD患者血浆Leptin水平下降，胰岛素样生长因子含量上升。在所有PD患者，体重指数(Body Mass Index，BMI)和脂肪组织含量与Leptin水平呈现显著正相关，然而在体重下降的PD患者，BMI越低，血浆活性Ghrelin含量也越低。在这些患者，Leptin和Ghrelin之间的相互关系尚待进一步研究。Unger等［42］发现 Ghrelin对 PD患者的食物摄入量的动态调节功能受损。

4.2 焦虑样行为和抑郁症 对焦虑样行为的研究始于2002年。Carlini等［43］向大鼠侧脑室注射Ghrelin后检测了动物在开放场(Open Field)、高架十字迷宫(Elevated Plus Maze)等行为学测试中的改变。结果显示，Ghrelin诱导大鼠焦虑样行为。2004年Carlini等［20］于大鼠杏仁核或者海马区注射高浓度Ghrelin(3 nmol/μl)而诱发了大鼠在高架十字迷宫实验中的焦虑行为，而注射低浓度 Ghrelin(0.3 nmol/μl和1.5 nmol/μl)或者于大鼠背侧中缝核注射Ghrelin(0.3 nmol/μl，1.5 nmol/μl和 3 nmol/μl)则不出现焦虑表现。2011年 Currie等［44］采用微注射方法将Ghrelin分别注入下丘脑ARN、PVN、穹 窿 周 核 (perifornical nucleus，PFH)和腹内侧核(ventromedial nucleus，VMN)，之后进行高价十字迷宫实验。他们发现，将200 pmol或更高剂量的 Ghrelin注射入大鼠ARN或PVN中会诱导焦虑样行为，而在PFH或VMN则需要注射400～800 pmol高剂量Ghrelin才能能诱导焦虑。这些研究说明，不同脑区对于Ghrelin的敏感度不同，Ghrelin诱导焦虑样行为存在着浓度或剂量依赖效应。

值得注意的是，Lutter等［45］发现，Ghrelin具有抗抑郁、改善社交行为的作用:他们对部分小鼠限制摄食量(给予60%正常组食物量)，分以下4组进行实验:正常鼠正常饲养组、正常鼠限制摄食组、GHS-R敲除鼠正常饲养组和GHS-R敲除鼠限制摄食组。他们发现，正常鼠限制摄食组的小鼠在高架十字迷宫和强迫游泳测试中明显比正常鼠正常饲养组活跃;GHS-R敲除鼠限制摄食组和GHS-R敲除鼠正常饲养组之间相比则没有差异。他们还发现外源性Ghrelin注射能使小鼠更为活跃;采用正常小鼠建立的社交失败模型体内Ghrelin含量明显降低，而采用GHS-R敲除鼠建立的社交失败模型小鼠的社交能力更为减低，说明Ghrelin具有抵抗小鼠形成社交障碍的作用。

Ghrelin诱导焦虑和Ghrelin诱导抗抑郁样行为可能是由于Ghrelin的不同剂量效应引起的，这也符合先前文献所报道的不同浓度Ghrelin能够差异性诱导大鼠情绪相关行为［20］。

鉴于上述所综述的Ghrelin对于情绪、食欲、睡眠、HPA和HPG轴活性等显著调节作用，而这些生理学功能都在抑郁症中严重受损，不难推测Ghrelin在抑郁症发病机制中可能扮演了重要角色。近年来，Ghrelin与抑郁症例如重性抑郁障碍(major depression disorder，MDD)之间的关联研究逐步得到重视。然而，相关临床研究还处于起步阶段。2009年Kluge等［46］发现MDD患者夜间血浆Ghrelin水平明显高于正常对照;2011年他们［7］进一步发现，夜间(22:00，23:00，00:00 和 01:00)注射 Ghrelin 虽然不能明显改变临床抑郁症状，但是，在男性患者改善了睡眠，非快动眼睡眠期增加;在女性患者则表现为快动眼睡眠期次数减少，而快动眼睡眠间期延长等现象。Ghrelin的剂量、给药时间、疗程等还有待进一步探索。

5 结语

Ghrelin作为一种重要的脑肠肽，通过作用于GHS-R促进GH释放，具有抑制神经元的凋亡，调节神经内分泌系统活性，参与情绪、食欲、睡眠，以及学习记忆功能调节等重要作用。可以推测，该分子在神经精神疾病例如抑郁症的发病机制中扮演重要角色，具体参与方式有待在未来的研究中积极加以确认，以期为疾病的临床治疗提供有效靶点。

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Research progress on role of ghrelin in brain

LU Jing，SHI Li-gen，Bao Ai-min
(Department of Neurobiology，Key Laboratory of Medical Neurobiology of Ministry of Health，Zhejiang Province Key Laboratory of Neurobiology，Zhejiang University School of Medicine，Hangzhou 310058，China)

The brain-gut peptide ghrelin，a endogenous ligand for the growth hormone secretagogue hormone receptor，is mainly produced by gastric cells in the periphery，regulating energy metabolism via stimulating the appetite.Inside the brain，ghrelin is mainly expressed in the pituitary and in the hypothalamic arcuate nucleus，regulating the synthesis and secretion of neuropeptides that are correlated with feeding behavior，reproduction，and stress responses.Recently，more and more researches focused on the regulating roles of ghrelin on learning and memory，and mood regulation have indicated that ghrelin may inhibit neuronal apoptosis，improve cognitive function，and regulate the activities of neuroendocrine systems such as the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and the hypothalamo-pituitary-gonadal axis thus get involved in the pathogenesis of neuropsychiatric diseases.The aim of this review is to summarize the main findings in this field，with the purpose of promoting further studies on the role of ghrelin in the brain.

book=41,ebook=120

Peptide hormones/physiology;Ghrelin;Growth hormone secretagogue receptor;Apoptosis;Parkinson disease;Depression disorder

R 742.5

A

1008-9292(2012)06-0689-07

http:∥www.journals.zju.edu.cn/med

10.3785/j.issn.1008-9292.2012.06.014

2011-12-09

2012-04-20

浙江省科技厅计划项目(2009C34020);国家自然科学基金项目(30970928).

路 静(1986-)，女，博士研究生.

包爱民(1965-)，女，理学博士，教授、博士生导师，从事研究神经精神疾病的神经生物学发病机制;E-mail地址:baoaimin@zju.edu.cn

［责任编辑 张荣连］